硫化氢促血管新生机制的研究——硫化氢靶分子vegfr2发现

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1、万方数据博士学位论文目录硫化氢促血管新生机制研究——硫化氢靶分子的发现中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．?⋯．i⋯⋯⋯．．＼Y帆㈣2吣7㈣04吣6眦呲503岫⋯．．3中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．7—1．￡^—j一日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11第一部分硫化氢激活VEGFR．2机制的探讨材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．14实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．24讨论⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．38第二部分硫化氢在VEGFR．2作用靶点的寻找材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．41实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．48讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61第三部分硫化氢打断二硫键机制的探讨材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．64实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．66讨{念⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一77第四部分CSE

3、和CBS在人脐静脉内皮细胞上的表达与分布材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．80实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．82讨{念⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。84小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．85万方数据博士学位论文目录硫化氢促血管新生机制研究——硫化氢靶分子的发现参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯88综述一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯99综述二⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯．．104致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1132万方数据博士学位论文中文摘要硫化氢促血管新生机制研究——硫化氢靶分子的发现摘要硫化氢(HydrogenSulfide，H2S)是一种有臭鸡蛋味的无色气体，大量吸入可致中毒，过去一直被认为是毒性气体。但是，从上世纪90年代开始，人们对硫化氢这种气体物质有了新的认识。1989年，科学家在大鼠和人脑中检测到了内源性的H2S，提示H2S可能具有一定的生理作用。近年来不断有研究发现多种哺乳动物细胞自身能产生H2s，在正常大鼠的血液中H2S浓度达到4

5、6txmol／L，在脑中H2S浓度高达100ptmol／L。内源性H2S主要由胱硫醚吖．裂解酶(Cystathionine?-lyase，CSE)或胱硫醚-B一合酶(Cystathionine13-synthase，CBS)分解L一半胱氨酸产生。CSE主要存在于心血管系统中，CBS主要存在于神经系统中。内源性H2S对神经系统、心血管系统、消化系统和呼吸系统均有重要的生理调节功能。另外，H2S是一种小分子量的气体分子，能穿透细胞膜直接起效，在体内产生且受内源性关键酶的调控。因此，近些年来，人们对H2S不断加以重视，将其

6、定位于包括一氧化氮、一氧化碳在内的气体信号分子家族，是第三个气体信号分子。在心血管系统，H2S通过兴奋KAllP通道，增加KATP通道电流，使细胞膜出现超极化而使血管平滑肌舒张，降低血压；H2s可抑制平滑肌细胞异常增殖，并促进其凋亡，缓解血管结构重构；另外，H2S对心脏有负性肌力作用，并能减轻缺血再灌注引起的心肌损伤。本课题组于2007年首次研究发现，H2S能够促进血管新生，该结果不仅在恒河猴脉络膜一视网膜内皮细胞株RF／6A上，而且在C57小鼠Matrigelplug模型上得到证实。2009年本课题组在大鼠单侧后肢

7、缺血模型中，又进一步证实，H2s能够促进大鼠缺血下肢的血管新生。另外，H2s的促血管新生的效应在鸡胚绒毛膜尿囊CAM模型中得到证实。血管新生是指在原有血管基础上长出新的毛细血管，其过程包括血管外基质降解，内皮细胞增殖、迁移形成子代血管支。这一现象可发生于胚胎发育、组织器官生长、创伤修复、肿瘤的发生与转移、糖尿病等多种生理、病理过程中。在血管新生过程中，多种生长因子起到促进／抑制调控作用，其中，血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF)作为促进因子，其激活血管内皮细胞生

8、长因子受体．2(VascularEndothelialGrowthFactorReceptor-2，VEGFR．2)产生的级联反应是血管新生过程中最核心的信号通路，能够促进血管内皮细胞的存活、增殖和迁移。血管新生与血管内皮细胞的增殖和迁移有密切关联，其中，血管内皮细胞的迁移过程在血管新生中起着重要的作用。本课题组前期研究结果显示，H2S在人脐静