SYBYL详细讲义.pdf

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1、计算机辅助药物设计与SYBYL软件的应用SYBYL--致力于为用户提供分子模拟和药物设计的全面解决方案源资信息科技(上海)有限公司Tripos公司计算机辅助药物设计软件－SYBYL®一．基于配体的药物设计二．基于受体的药物设计三．结构生物学四．组合库设计五．化学信息学SYBYL®药物设计与分子模拟专业软件•功能与模块SYBYL-XSYBYL/Base®完整的计算化学和分子模拟环境•基本界面图形窗口文本窗口MOLCAD™分子表面及其性质可视化的高级工具•功能–计算分子的范德华表面和溶剂可及表面–将疏水性、静电能、氢键结合能力等性质显示在表面上。VitaminB2表面

2、积:313体积:301-+-球棍模型分子表面静电势着色的分子表面MOLCAD™分子表面及其性质可视化的高级工具•功能–计算分子的范德华表面和溶剂可及表面–将疏水性、静电能、氢键结合能力等性质显示在表面上。分子表面：与二氢叶酸还原酶结合的氨甲喋呤通过MOLCAD生成的表面(静电势着色)棍状模型：抑制剂氨甲喋呤(methotrexate)线框模型：蛋白质二氢叶酸还原酶(dihydrofolatereductase)AdvancedComputation™探索化合物的构象性质•行业标准的分子设计始于Tripos的AdvancedComputation–系统搜索方法(Sy

3、stematicSearch)–随机搜索方法(RandomSearch)–网格搜索方法(GridSearch)–多项搜索方法(Muti-search)–遗传搜索方法(GASearch)Ligand-BasedDesign基于配体的药物设计•构效关系和ADME研究–TopomerCoMFA–TopomerSearch–QSARwithCoMFA–AdvancedCoMFA–Surflex-Sim™–HQSAR™–VolSurf™–Almond™–Distill™–ClogP/CMR™•药效团分析与分子叠合–GALAHAD™–Tuplets™–GASP™–DISCOt

4、ech™QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMFA)•CoMFA:ComparativeMolecularFieldAnalysis比较分子场分析•基本假设–药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用–药物活性的改变与立体场或（和）静电场的改变相关Cl立体场，静电场Cl分子场(C’)分子表征Φ=fC(')结构统计方法IC50,Ki...生物活性(Φ)QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMFA)•CoMFA通过图形技术将结构与活性的关系展示出来–CoMFA自问世以来，由于其预测能力强，模型形象、直观，已逐渐成为应用最为广泛

5、的3D-QSAR方法立体场绿色：增加体积会增强活性黄色：减少体积会增强活性静电场蓝色：增加正电荷能增强活性红色：增加负电荷能增强活性通过等势图，可以判断空间中哪些位置分子场的变化会与活性变化是相关的。Cramer,R.D.,etal.(1988).J.Am.Chem.Soc.110(18):5959-5967TimesCited:1,695QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMSIA)•CoMSIA:ComparativeMolecularSimilarityIndicesAnalysis比较分子相似性指数分析•基本假设–药物与受体之间没有形成

6、共价键，只有非键相互作用–药物活性的改变与立体场、静电场、疏水场、氢键供（受）体场或它们的组合的改变相关Cl立体场，静电场，疏水Cl场、氢键供（受）体场分子场(C’)分子表征结构Φ=fC(')统计方法IC50,Ki...生物活性(Φ)QSARwithCoMFA®(J.Med.Chem.,1999,42(3),pp458–477)建立3D-QSAR模型(CoMSIA)•案例：采用CoMSIA方法对凝血酶抑制剂进行QSAR研究–改造后的抑制剂(以蓝色显示的化合物)，亲和力增加了100倍立体场疏水场绿色：增加体积会增强活性蓝色：增加疏水基团能增强活性红色：增加亲水基团能

7、增强活性黄色：减少体积会增强活性QSARwithCoMFA®(J.Med.Chem.,1999,42(3),pp458–477)建立3D-QSAR模型(CoMSIA)QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMFA)•CoMFA流程：数据集设计3D构象生成手动分子叠合分子场计算计算并生成模型解释并分析结果预测生物活性TopomerCoMFA®快捷方便地建立3D-QSAR模型•TopomerCoMFA：是CoMFA与Topomer技术的联合–不需要叠合的3D-QSAR–快速、高效、容易上手•Topomer的产生–完整的分子被分成两个或多个碎片，并生成碎

8、片的三维构