肝纤维化中西医结合治疗1

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1、肝纤维化的中西医结合治疗南京中医药大学周建锋1讨论内容研究热点基本概念流行病学病因和发病机制诊断治疗展望2研究热点近10年来，在分子生物学及细胞内信号传递领域的研究有了飞速的发展，过去的研究主要集中在细胞因子方面国外肝纤维化的研究重点集中在基础研究。究其原因是其治疗学一时难以突破，希望通过阐明发病机制，研究出新的药物和方法国内发扬祖国医学的特色，减缓或阻止肝纤维化的进程，大有可为3基本概念肝纤维化既是肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程同时也是慢性肝病进一步向肝硬化发展的主要中间环节现在认为肝纤维化是肝脏对各种慢性损害的疤痕反应所引起的疾病4基本概念纤维结缔组织包括细胞

2、成分及细胞外间质两大部分细胞成分主要包括贮脂细胞、成纤维细胞和单核细胞细胞外成分有胶原、糖蛋白及蛋白多糖每克正常肝组织湿重5.56.5mg胶原，肝硬化的胶原高达20mg以上5肝硬化与肝纤维化的区别6流行病学全世界肝硬化人群平均发病率十万分之17.125%40%的肝纤维化发展成肝硬化在世界范围内，有数千万肝纤维化患者7病因分类病毒性肝纤维化血吸虫性肝纤维化酒精性肝纤维化胆汁性肝纤维化代谢性肝纤维化中毒性肝纤维化营养不良性肝纤维化心源性肝纤维化8病理分类汇管区纤维化增生的纤维自汇管区呈放射状扩展向小叶周围延伸肝小叶纤维化肝细胞周围的纤维化中央性纤维化纤维化主要发生于中央

3、静脉周围。小胆管周围纤维化结缔组织包绕新生的小胆管，并有胆栓形成9免疫反应分类被动性纤维化肝内发生广泛肝细胞坏死，伴疤痕塌陷。主动性纤维化持续反复发生的淋巴组织为主的细胞浸润，结缔组织逐渐蚕食肝小叶10发病机制胶原的异常沉积细胞合成胶原增加细胞因子增加胶原的合成糖蛋白及蛋白多糖的作用11胶原是如何合成的?mRNA增加：各种致病因子如肝炎病毒、酒精的一级代谢产物乙醛、血吸虫、CCL4等直接通过细胞因子刺激细胞基因转录，而使mRNA增加螺旋结构的形成：在核蛋白体上转译为-链，三股肽链形成螺旋结构前胶原排出细胞：三股螺旋的肽链经过羟化和糖化两个步骤，交联在一起形成前胶原

4、通过高尔基体及微管排出细胞外胶原分子的产生：细胞外，前胶原分子两端的非螺旋球形伸展部被肽酶切断。中间部分为胶原分子，氨基端肽被切下即为P-III-P胶原分子交联成微纤维后，一部分经Fn、laminin和蛋白多糖粘附于细胞，一部分则被胶原酶降解12胶原是如何降解的？在细胞外间质中的胶原可被多种蛋白酶降解，8种基质金属蛋白酶，分为三大组胶原酶：包括间质性胶原酶和中性粒细胞胶原酶。降解间质性（纤维形成性）胶原，即I、III型胶原IV型胶原酶/明胶酶：降解基底膜即IV型胶原基质分解素：能分解蛋白多糖、糖蛋白（层连蛋白及纤维连接蛋白）和IV型胶原及明胶MMP激活：体内可能通过一系

5、列的蛋白水解链激活MMP抑制：4种特异性的金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）13哪些细胞参与了肝纤维化的形成？肝细胞、窦内皮细胞、枯否细胞、贮脂细胞、Pit细胞。肝细胞：能合成多型胶原，许多学者已基本证实至少I型、III型、IV型、V型胶原的合成与肝细胞有关，但促使合成的调节因子尚在研究中窦内皮细胞：在一定诱因影响下，可以被激活释放大量的炎性细胞因子，如血小板活化因子、肝细胞生长因子、肝素结合生长因子、内皮素、一氧化氮、花生四烯酸等，可扩张血管、刺激肝细胞再生、引起微循环障碍，激活贮脂细胞合成细胞外基质成分14哪些细胞参与了肝纤维化的形成？枯否细胞：激活分泌众多的细胞因子

6、，如转化生长因子-、血小板源生长因子、白细胞介素-1、贮脂细胞刺激因子、肝素结合生长因子X等，促进贮脂细胞的增殖，大量合成细胞外基质成分，参与肝纤维化的形成pit细胞，它是肝脏中具有自然杀伤活性的大颗粒淋巴细胞，主要位于肝血窦周围。当病毒性肝纤维化、自身免疫性肝纤维化时，肝脏中pit细胞增多，而在原发性胆汁性肝纤维化时，pit细胞明显减少。有人认为，pit细胞也可能参与肝纤维化的形成15哪些细胞参与了肝纤维化的形成？贮脂细胞在肝纤维化的发生、发展过程中起着重要作用贮脂细胞位于Disse腔，分泌I、III、IV型胶原和细胞外基质，在肝纤维化时，它被细胞因子激活后转化为肌

7、成纤维细胞，除分泌上述几型胶原外，也明显增加非胶原性的糖蛋白即纤维连接素及层粘蛋白的分泌抑制静止的HSC转变为活化的肌成纤维样细胞是抗肝纤维化治疗的—个重要途径16如何抑制HSC的激活？活性氧能激活HSC、促进ECM合成，并进一步损伤细胞形成恶性循环脂质过氧化产物丙二醛等可促进HSC合成胶原。因此，抗氧化治疗有利于减轻肝损伤和纤维化维生素E、磷脂酰胆碱、水飞蓟素和S-腺苷甲硫氨酸等在动物实验中均显示出抗肝纤维化作用内皮素-l是调节HSC收缩的主要因子，一氧化氮(NO)能有效地缓解ET-1所引起的HSC的收缩，利用重组腺病毒构建一氧化氮合酶