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1、细菌的耐药性1.细菌对抗生素的耐药性分类耐药性分为两类,固有耐药性和获得性耐药性。前者是染色体介导的代代相传的天然耐药性；后者多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。1.2耐药基因细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子上可有耐药基因和多种耐药基因的积聚并借结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得较长期存留，转座子和整合子(以及更小的DNA片段)由于分子量小
2、和活动自如，所以在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。1.3染色体和质粒介导产生的耐药菌需要指出的是,在正常情况下，由染色体介导而产生耐药性的细菌往往有一定缺陷，而质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。但质粒与染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难以与占压倒优势的敏感菌竞争，只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。2.细菌耐药的机理抗生素成功使用的同时，也带来了严重的细菌耐药性问题，目前已成为全球性的难题。细菌产生耐药性可能是基于以下几种机
3、制。2.1水解酶和修饰酶水解和修饰抗生素⑴水解酶：如β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素⑵修饰酶（钝化酶或合成酶）：可催化某些基团结合到抗生素的羟基或氨基上，使抗生素灭活。多数对氨基糖甙类抗生素耐药的革兰氏阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶。2.2细菌体内靶位结构的改变如青霉素结合蛋白(PBPs)的改变是革兰氏阳性菌耐药的主要机制；链霉素耐药株的细菌核蛋白体30s亚基上链霉素受体P10蛋白质发生改变等。2.3其它原因⑴细菌泵出系统增多、增强,以排出已进入细菌内的药物；⑵细胞膜主动转运减少；⑶建立了新的代谢途径；⑷细菌对磺胺类药的耐药
4、则可能系对药物具有拮抗作用的底物PABA的产生增多所致。3.近年来细菌耐药性发展的现状3.1细菌耐药情况的变迁•1920～1960年G+菌葡萄球菌•1960～1970年G--菌铜绿假单胞菌等•70年代末至今G+，G--菌_MRSA耐甲氧西林葡萄球菌_VRE耐万古霉素肠球菌_PRP耐青霉素肺炎链球菌_ESBLs超广谱β-内酰胺酶(G--)_AmpCⅠ型β-内酰胺酶(G--)3.2葡萄球菌的耐药现状近年来，国内耐药严重的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在医院内的流行已引起临床微生物学、临床抗生素学和感染病学专家的广泛重视。MRSA株同时
5、也不同程度的耐所有β-内酰胺类抗生素、卡巴配能类及配能类。这是由于带有一mecA基因的MRSA能产生特殊的青霉素结合蛋白PBP2α,使β-内酰胺类不能与之结合,细胞壁合成也就不被终止,细菌得以生存。凝固酶阴性的葡萄球菌中耐苯唑青霉素的菌株表皮葡萄球菌称为MRSE,这类菌株经常同时耐氨基糖甙类、利福平、氟喹诺酮类。3.3肠球菌的耐药现状首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题是目前面临的第一大问题。肠球菌中以粪肠球菌为主，约占90%左右。肠球菌不具有毒力因子，但对许多抗生素有天然耐力，肠球菌常耐的抗菌素有：天然耐药的
6、抗菌素有B内酰胺类、氨基糖苷类、林可霉素类、SMZ/TMP；获得性耐药的抗生素有四环素、氯林可霉素、氯霉素、氨基糖苷类、万古霉素、青霉素及氨苄青霉素。耐B内酰胺类的原因是它具有的PBPS4，5，6亲和力低。4.耐药与合理用药耐药菌及MDR的发生和发展是抗菌药物广泛应用,特别是无指征滥用的后果,大量的不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产ESBLs、AmpC的大量耐药菌，而且也是目前医院感染中MRSA、MRSE及PRSP发生率明显上升的一个重要原因，严格使用第三代头孢菌素已迫在眉睫。任何时候都应该强调合理应用抗菌药物，尤其要谨慎地使
7、用第三代头孢菌素，以减少多重耐药肠杆菌的感染。当血培养分离出肠杆菌属，确认体外敏感与否，应尽量避免使用三代头孢菌素。●革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题1.革兰氏阴性杆菌和质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)。革兰氏阴性杆菌的耐药性大多来自β-内酰胺酶,后者是一种蛋白酶,它可使β-内酰胺类抗生素失活,其机理可能是与β-内酰胺环的羧基共价结合,使其酰胺键水解。ESBLs是丝氨酸蛋白酶的衍生物,是存在于细菌中的酶,通过质粒形式传播,由常见的酶如β-内酰胺TEM2衍生而来（β-内酰胺TEM2是一种引起革兰氏阴性菌对氨苄西林产生耐药
8、的常见酶）。ESBLs最常见于肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌,更重要的是：ESBLs的质粒上常常携带着对其他抗生素耐药的基因。革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题，是目前面临的又一特别突出的大问题。ESBLs很容易通过接合作用转移到其他菌株,导
