制剂药品冻干中干燥

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1、制剂药品冻干中的干燥   干燥程序在冻结项目完成之际就已开始了，因为冰的结构与温度和时间有关，延长冻结项目会使浆液的结构发生显著的变化，也说明产品性能缺乏恒定性。   干燥程序由两个阶段组成。第一阶段是浆液中的冰的升华，可看成是初期干燥。一般这部分的干燥是以搁板温度、产品温度和腔内压力之间的固定关系为特征的。固定其中两个参数，第三个参数也就不变。这样，把搁板温度和腔内压力维持在某个极限范围内，产品温度的升华速率也将维持固定不变。干燥速率不仅和产品的温度有关，且和腔内压力有关。保持某个品温不变，增大腔内压力将

2、会使升华速率下降。另外，如果在干燥的过程中采用了橡塞，那么产品温度必须按橡塞在冷冻干燥时的位置时的状态来确定。   干燥的第二个阶段称为二次干燥，亦称解吸附干燥。它开始于第一次干燥的结束，即在产品温度接近于初期干燥的搁板温度的时候，再按脱湿机理把余下的水从饼中取走。对某一指定的腔内压力，搁板和品温之间的温度则和留在产品中的自由水有关。当搁板温度接近最高的工艺温度且搁板温度接近品温时，产品中的残余水分将和干燥腔内的总压力和水汽分压力有关。前者可以由一个总压力表确定，然而后者则要由残留气体质谱仪来确定了。   

3、在确定药品的干燥程序时，必须证明与时间有关的搁板温度，品温和干燥腔内的总压力表现出恒定性。在干燥周期内，尤其是二次干燥终结时，如果能证明出干燥腔内的总压力的时间性能恒定性，干燥程序的可靠性就会增加。温度-时间项目属于第一类性能，而压力则是第二类性能。 1初级干燥(升华)   如前所述，初级干燥是指冷冻产品中冰的升华。在此过程中，热能通过制品托盘（如果有的话）及玻瓶从搁板转换到冷冻溶液上，传导至升华面；冰的升华以及形成之水蒸汽通过产品的干燥部分到表面层；从产品表面来的水蒸汽通过容器进入冷凝器（冷阱）；水蒸汽在

4、冷凝器中冷凝。   紧接着冷凝器后的一步是来自冷凝水的热流。在考虑此过程的速率范围时，这最后一步常被忽略，除非冰载荷超过冷凝器的能力。1.1热传向药品冻结块的升华表面   在药品的冷冻干燥中，将热能转换到产品是用导热媒液体在放置玻瓶的搁板内循环的方法来完成。热能来自制品容器的下端，通过传导方式，使冷冻块传导至升华表面。对于由搁板传至每一升华表面上的热能来讲，它得经过搁板、托盘、玻瓶和冷冻溶液的阻碍。   热量传导至升华表面所经过的中间介质，最大热阻碍是介于容器托盘和搁板以及瓶底和托盘之间的空间。若玻瓶直接置

5、于搁板，热阻则仅包括介于瓶底与搁架的空间。另外，增加干燥腔室的总压力可以极大地增加初级干燥的速率，因为高浓度的气体分子通过中间空间将热能从搁板传至玻瓶，从而使足够的热传向产品。加大不可冷凝蒸汽的压力也可增加加热器和产品之间的热转换。虽然增加干燥腔室压力可提高对产品的热转换，但要考虑的另一个因素，干燥腔室压力究竟要多高，如果干燥腔室压力过高，就有可能阻止来自产品的水蒸汽的转换。同时使产品温度高于始熔温度，最快的干燥速率出现在冷冻溶液和瓶底界面温度最高而又不引起冷冻层的熔化或导致产品破坏时。在冷冻干燥过程中，因

6、为升华本身要求有潜在的热能，如果没有热能传向产品，那么升华冰面的温度就会下降。从理论上来讲，热能传到产品上后应与升华所耗热能量相平衡。如果太多，则过多的热能吸收导致产品温度明显上升，从而引起回熔现象。如果供给太低，则会使升华速率降低。   在升华开始时，转换至产品的热能同升华所需的热能量相平衡。但随着干燥过程的进行，升华表面的缩小，供给热能开始趋于超过所需热能，因为样品干燥层出现给水蒸汽的通路形成了一个阻碍。若这种阻碍足够高，那么即使搁板温度不变，产品温度也会上升。因此干燥过程中，转换至产品的供给热能应该持

7、续地减小。实际上，为了使输入热能与升华所需热能精确地平衡，要不停地减小搁板温度是困难的。不停地降低搁板温度需要使用一台控制设备，且仔细地通过实验找出精确平衡与升华速率的供给热能量减少率。如能做到精确地平衡，那么在整个初级干燥期间，产品温度将保持不变。如果随着过量热的加入而被产品吸收，则可能使冷冻样品与容器壁分离。结果造成介于冷冻样品和玻璃瓶间水蒸汽的积累，严重地减少传向产品的热转换，导致冷冻核的形成，而它熔化后将在样品中产生一潮湿区域。1.2冰的升华及水蒸汽通过干燥层的通路   冰的升华过程取决于产品的温度

8、以及水蒸汽通过产品的干燥部分所遇到的阻力，冰的蒸汽压力是随它本身温度而变化。介于产品和冷凝器之间冰的蒸汽压力梯度，反映了从产品到冷凝器之间的水蒸汽的转换。因此，对于给定冷凝温度来讲，在其它因素相同时，产品温度越高（即冰的蒸汽压力越高），压力差越大，且干燥速率越快。这是冷冻溶液将在不引起中间体的熔化状态下尽可能地接近始熔温度条件下完成干燥的原因。产品的干燥部分对水蒸汽的通路之固态-汽态界面的阻力变化取决于待干燥产品