核酸适体aptamer：一种具有潜力的肿瘤药物“靶向配基”

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1、核酸适体aptamer：一种具有潜力的肿瘤药物“靶向配基”酸适体（aptamer）可描述为化学抗体，是用配体指数富集法系统进化（SELEX）技术筛选获得的单链DNA或RNA，借其自身形成的空间结构与靶标分子特异性识别，具有靶分子广、亲和力高、特异性强、易改造修饰等特点。本文简述核酸适体作为肿瘤药物“靶向配基”的应用研究。　　[关键词]核酸适体；靶向配基；肿瘤药物　　[]R943[]A[]1673-7210（2012）10（c）-0005-03　　肿瘤的靶向疗法是利用特异性“靶向配基”的介导，将药物或其他杀伤肿瘤的物质选择性地运送到肿瘤部位、

2、选择性地杀伤肿瘤细胞以提高治疗效果的一种治疗方法。近年来国内外核酸适体（aptamer）介导的主动靶向给药研究成为热点。核酸适体（aptamer）是经过一种新的体外筛选技术（systematicevolutionofligandsbyexponentialenrichment，SELEX），从随机单链寡聚核苷酸文库中得到的能特异结合蛋白或其他小分子物质的单链寡聚核苷酸，可以是RNA，也可以是DNA，长度一般为25～60个核苷酸[1]。SELEX技术自Tuerk等[2]1990年发明以来，在临床诊断、靶向药物研制方面得以广泛应用。首个核酸适配

3、体药物“Macugen”[3]由美国FDA在2005年批准上市，成为核酸适配体领域的一个里程碑。美国Achemix、SomaLogic，德国NoxxonAG等多个公司正在开发核酸适配体药物和诊断试剂。肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的有效途径。将药物偶联于肿瘤细胞特异性配体上是靶向给药的主要方法。核酸能特异性结合细胞并且随之内化，是理想的靶向细胞输送剂。核酸适体“靶向配基”介导或修饰的药物及药物纳米制剂，为主动靶向肿瘤细胞给药系统构建开拓了新方向。本文简要综述适体作为肿瘤药物“靶向配基”的应用研究。　　1核酸适体作为肿瘤药物“

4、靶向配基”的优势　　具有高特异性与亲和性“靶向配基”的筛选，是制约主动靶向给药系统研究的瓶颈[4-5]。以往修饰肿瘤药物的“靶向配基”是抗体、多肽和叶酸等分子，但这些配基修饰的靶向药物在实际应用中均存在着难以克服的缺陷。单克隆抗体潜在的免疫原性和制备的困难大大限制了其临床的应用和产业化的进程[4]；叶酸等小分子虽然有诸多优点，但要求病变组织细胞过多表达叶酸受体，靶向作用才得以实现[4-5]，而核酸适体却具有以下优点：　　1.1高亲合力、强特异性　　随着体外高通量筛选技术SELEX的发展，筛选出的适体与配体间的亲合力很高。单链寡核苷酸只识别与

5、其互补的空间结构，几乎可以完全避免非特异性结合。　　1.2靶标普适性　　适体与靶标的识别不是碱基配对，而是与靶标在空间结构和构象的匹配，是主动靶向显像及主动靶向治疗的优选分子探针。　　1.3成本低廉、筛选制备技术成熟　　目前细胞-SELEX技术成熟，适体筛选过程已实现自动化[6]；筛选出的适体通过化学合成，纯度高、准确性和重复性好。适体经适当的化学修饰[7]，稳定性提高，可在常温下长期保存及运输。　　1.4无免疫原性　　适体在生物体系中不会引发免疫原性，在治疗中无毒性[8]。在“靶向配基”修饰方面更优于抗体等。　　1.5受体范围广泛　　核酸

6、适体结构的多样性导致其具有从小分子到蛋白质，甚至到细胞的受体[9-10]。　　核酸不但是生物体基因信息的储存与传递的载体，而且也具有与蛋白类似的功能。越来越多的研究结果表明功能化核酸参与重要生命过程的调控。　　2核酸适体在药物“靶向配基”中的应用　　2.1核酸适体作为靶向药物　　首先核酸适体作为抑制剂能抑制肿瘤生长过程中的相关靶蛋白。适体AS1411是首先进入临床研究的抑制癌症适体药物，它对肿瘤细胞的作用主要是调节核酶活性，损伤DNA，导致细胞凋亡。Laber等[11]进行了AS1411又称为ARG001临床用药剂量研究，实验表明从1mg/

7、（kg·d）到10mg/（kg·d）晚期肿瘤患者都有治疗效果而且没有任何副作用。应用SELEX筛选技术，Chen等[12]成功得到针对人表皮生长因子受体-3（HER-3）的细胞外部分适体。研究指出其中的适体A30可抑制MCF7人乳腺癌细胞的生长。　　2.2核酸适体为“靶向配基”的Aptmer-siRNA药物　　利用RNA干扰技术通过siRNA给药能特异性抑制致病基因的表达，尽管作为药物，siRNA在多种疾病治疗领域有些许研究进展[13]。但siRNA本身不具备对组织或细胞的靶向能力，靶向性仍然是影响该技术酸适体（aptamer）可描述为化学

8、抗体，是用配体指数富集法系统进化（SELEX）技术筛选获得的单链DNA或RNA，借其自身形成的空间结构与靶标分子特异性识别，具有靶分子广、亲和力高、特异性强、易改造修饰等特点。本