人类免疫缺陷病毒相关性肾病的发病机制

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1、人类免疫缺陷病毒相关性肾病的发病机制肾脏病与透析肾移植杂志1999年第2期第8卷肾脏病基础　大量流行病学资料表明，人类免疫缺陷病毒相关性肾病（human　immunodeficiency　virus　associated　nephropathy，HIVAN）是HIV-1感染常见的并发症之一［1］。在黑人中，约有10％的HIV感染者伴有HIVAN，HIVAN已成为HIV感染者肾脏疾病的首要原因［2］。HIVAN有明显种族易感性，近90％患者为黑人［3］，在20～64岁黑人终末期肾衰（end-stage　renal　failure，ESR

2、F）的病因中，HIVAN占据第三位［4］。　　HIVAN的病理改变有一定特征性，主要包括：肾脏体积增大、上皮细胞增生、塌陷型局灶节段性肾小球硬化（focal　segmental　glomerulosclerosis，FSGS）或球性硬化、肾间质和肾小球中有细胞凋亡［5］。但目前HIVAN的发病机制尚不明确，可能与HIV直接感染肾细胞或HIV的病毒蛋白（基因产物）影响肾细胞有关，还可能有其它机制参与。本文就此作一综述。　　1　相关病毒　　猫感染了猫免疫缺陷病毒（feline　immunodeficiency　virus，FIV）后可并发

3、FIV相关性肾病，临床以蛋白尿和肾功能不全为特征，组织学改变与HIVAN非常相似，也有小管间质囊样病变，塌陷型FSGS及球性硬化［6］。猿免疫缺陷病毒（simian　immunodeficiency　virus，SIV）也可导致类似HIVAN的肾脏病变。感染了SIV弥猴的肾脏可发生FSGS伴间质病变，而感染有D型猿逆转录病毒的对照组动物，则无肾脏病变。这表明不同种属动物的免疫缺陷病毒可造成相似的肾脏病变。　　2　HIV转基因小鼠的研究　　转基因小鼠的研究有力地证明了HIV-1在HIVAN发生中的致病作用。HIV转基因小鼠肾脏可产生与人

4、类HIVAN相似的病理特征，即细胞的增生、凋亡，足突细胞的去分化和肾小球的硬化。转基因小鼠的肾脏体积比正常小鼠大，含有更多的蛋白质和DNA［7］。现已建立的数个HIV-1转基因小鼠系都发生了肾病。以前曾有报道，以HIV-1原病毒pNL43的缺失型作为转染基因，能使小鼠产生肾脏病变。该基因中有一个3.1Kb的缺失打断了gag和pol基因，但留下了结构完整的env和调节基因。转基因的转录受病毒的启动子（LTR）控制，这种小鼠不能产生具有传染性的病毒，但病毒包膜和调节基因产物，已足以导致小鼠肾脏产生HIVAN的所有病变。　　严格的近交系小鼠

5、转基因的外显率为100％。所有杂合子小鼠均发生与人类HIVAN类似的肾病，可见肾小管上皮变性，囊样小管扩张，蛋白管型，肾小球FSGS并向球性硬化发展［8］。这些转基因动物模型直接证实HIV-1包膜和调节基因产物足以使小鼠发生HIVAN。但在这种转基因鼠系中转基因的表达并无组织特异性，许多组织均有病毒基因的表达，以皮肤、尾、肠和肌肉的表达水平最高。所以，肾脏病变也有可能由于其它组织表达了HIV所致。　　目前，已有研究支持HIVAN的发生需要HIV在肾内的表达。为了证实这一论点，需回答以下问题：第一，肾脏是否能支持整合后的HIV-1生命周

6、期各阶段，包括mRNA的加工转化及表达?第二，HIVAN的病变肾细胞中是否存在HIV-1的表达?第三，是肾组织中的转染基因直接导致了HIVAN，还是转基因后的内环境紊乱导致了HIVAN?　　HIV-1的生命周期依赖于早期基因产物的表达。它们经多重拼接、翻译后，将严格调控转录（Tat）和拼接（Rev）［9］locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(

7、WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame。调节蛋白TAT和REV将与细胞的宿主因素协同发挥病毒的致病作用。如果肾脏能够支持HIV-1的复制，那么生命周期中将有数个重要步骤在肾组织中完成。有研究已证实，转基因肾可表达HIV-1的所有早期拼接转录产物，而且，肾组织有助于全长mRNA向核外转运。因此，肾组织能支持整合HIV-1生命周期的许多步骤。　　有人应用原位杂交技术检测肾脏病变部位是否有HIV-1mRNA表达，发

8、现肾小管上皮和足突细胞都表达病毒RNA［10］。表达部位与光镜下所见的病变部位一致。那么，HIVAN发生是否必须要肾组织中表达HIV-1。有人用交互式肾移植的方法回答了这一问题。研究发现，当非转基因肾脏移植给转基因小鼠后