高血压左室肥厚及其药物逆转

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1、高血压左室肥厚及其药物逆转　　心脏是由心脏实质（心肌细胞）、血管和心脏间质构成，各成分含量稳定（心脏实质占心脏总体积的70%，总重量的50%），以保障心脏正常的舒缩及电生理活动。但在LVH时，心脏结构发生如下变化：（1）心肌细胞肥大，使室壁增厚或室腔扩大，左室重量增加。（2）心脏间质纤维化及胶原蛋白过量堆积。（3）血管壁增厚，壁腔比增高，小动脉减少。心脏间质相对实质不成比例的增生及血管重构破坏了心脏结构的平衡，并影响其舒缩功能。　　肥大心肌细胞中部分基因未被活化，其表达产物如ryanodine受体（肌浆网钙通道）、β

2、1受体和Ca2+-ATP酶等减少，使细胞内Ca2+降低，影响心肌收缩功能。同时胶原纤维的增加造成线粒体相对减少；血管重构引起冠脉储备下降均加重心肌“缺氧”，导致收缩功能下降。舒张功能不全则主要由于肥大细胞内Ca2+降低，延缓主动等容舒张及间质纤维化使顺应性下降而限制舒张末容量所致。　　2LVH的调控　　2．1机械刺激　　心脏面临压力超负荷时，心肌细胞受到的机械刺激将被传至细胞核，使基因组表达发生改变，原癌基因如c-fos、c-myc、c-jun等表达增强，致心肌细胞肥大[1]。同时机械牵拉刺激心肌细胞直接分泌血管紧张

3、素Ⅱ（AngⅡ）加强其致LVH作用。而心肌纤维化的发生主要受AngⅡ和醛固酮调控，受血压和交感神经系统影响较少。　　2．2肾素-血管紧张素系统（RAS）　　RAS不仅作为循环内分泌系统参与血压调节，而且以局部RAS的形式存在于心、脑、肾、主动脉等组织。在肥厚心肌中，肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶（ACE）、AngⅡ1型受体（AT1-R）的mRNA表达均增加，提示心脏局部RAS参与心肌肥厚的发生[2]。RAS的生理活动主要通过AngⅡ产生，过量的AngⅡ可通过交感神经系统或对心脏直接作用，使心肌肥厚，并且不依赖于

4、血流动力学和神经激素的调节。AngⅡ致LVH的机理：（1）增加RNA转录和蛋白质合成，使心肌细胞肥大。（2）刺激间质成纤维细胞分化和胶原合成。（3）促进血管平滑肌细胞增生致血管壁肥厚。（4）作为生长因子类促进剂，激活肽类生长因子的表达如：转移因子-β1、血小板衍生生长因子，促进间质蛋白和成纤维胶原合成。至于AngⅡ诱发心肌肥厚的信息通道尚待研究，目前认为磷酸肌醇系统是一条重要信息传递途径。　　3抗高血压药物逆转LVH　　3．1血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）　　多项研究证明，ACEI为目前LVH最有效的抗高血压药物

5、。ACEI通过抑制AngⅡ形成、醛固酮分泌和交感神经活性；阻止缓激肽的降解，增强后者刺激一氧化氮（NO）和前列腺素的释放，改善心功能、能量代谢及毛细胞血管再生而抑制LVH。以大、中剂量1mg·kg-1·d-1，100μg·kg-1·d-1的ramipril治疗自发性高血压大鼠（SHR）3周，均达显著逆转LVH效果[3]。　　临床研究证明，多种ACEI如：enalapril、cilazapril、lisinopril、alacepril等均能有效抑制LVH4～8。以enalapril40mg/d治疗高血压患1、3、5年

6、，左室重量指数（LVMI）分别下降15%、28%和39%（P均＜0.001[5]）。截至1990年12月发表的109项研究共计2357例高血压患者，降压药物疗效评价汇总显示，ACEI降低LVMI的效果最显著（-15%），其次为利尿剂（-11.3%）、钙离子拮抗剂（-8.5%）和β受体阻滞剂（-8%）[9]。1995年7月发表的471项承受机双盲对照研究总结表明，ACEI降低LVMI的疗效明显优于利尿剂和β受体阻滞剂[10]。　　但ACEI不能持续抑制血浆醛固酮水平。其原因为：（1）体内广泛存在一种特异性的心脏丝氨酸蛋

7、白酶——胃促胰酶（chymese），能催化AngⅠ转换为AngⅡ，心脏产生的85%和血管产生的40%的AngⅡ均由其转化，ACEI无法抑制其作用。（2）现有的ACEI除perindopril外无法通过血脑屏障，故不能阻止脑组织局部合成的醛固酮对高血压作用。此外，ACEI在抑制LVH同时，对提高冠脉流量、流量储备和减少冠脉阻力并无作用[11]。　　3．2AT-R拮抗剂　　由于AngⅡ所有重要的生理活性几乎均由AT1-R介导，而体内存在非ACE依赖产生AngⅡ途径，故AT1-R拮抗剂在受体水平阻断AngⅡ作用，从理论上讲

8、比ACEI更有效、更特异地阻断RAS。已证明AT1-R拮抗剂与ACEI具相同的降压效果[12]。Losartan对SHR的LVH有预防和治疗作用，并能改善病脑卒中及心肾血管病变的发展，大剂量更能增加冠脉储备和降低冠脉阻力[13，14]。　　AT1-R拮抗剂对LVH作用的临床研究报道较少，Cheng[15]报道12例未经治疗的高血压患者服用los