免疫抑制剂在移植中的作用

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1、免疫抑制剂在移植中的应用概述众所周知，器官移植的中心问题就是如何能够抑制移植物的排斥反应。因此，如何合理的应用免疫抑制剂是维持移植物的良好功能的关键免疫反应1．感应期为处理和识别抗原的阶段；先由巨噬细胞吞噬和处理，在胞浆内降解、消化之，暴露出活性部位而与巨噬细胞mRNA结合形成复合体，使T、B细胞得以识别。2．增殖分化期抗原-mRNA复合体能刺激B或T细胞，使其转化为免疫母细胞并进行增殖。B细胞增殖分化为浆细胞，可合成多种免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗体。T细胞增殖分化为致敏小淋巴细胞，分别对相应抗原起特异作用。3．效应

2、期致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原相反应，产生细胞免疫或体液免疫效应。致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时，可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质，使抗原所在细胞破坏或发生异体器官移植的排异反应等。这称为细胞免疫。抗原与抗体结合，直接或在补体协同下破坏抗原的过程称为体液免疫。不论细胞免疫或体液免疫，其最终效果都是消除抗原，保护机体。同种免疫的三种信号模式第一信号：TCR识别由MHC分子递交的抗原肽之后，通过TCR/CD3复合体传递抗原特异性识别信号第二信号：以CD28为主的细胞表面辅助分子，通过识别相应配体B7传递非特异性协同刺激信号抗

3、原激活信号胞内传导两条主要途径磷脂酰肌醇途径：甘油二脂（DAG）→蛋白激酶C（PKC）→转录因子（NF-κB）三磷酸肌醇(IP3)→钙调磷酸酶→转录因子NF-ATMAP激酶相关途径：ras→Raf→MAP激酶→转录因子AP-1T细胞激活→IL-2和IL-2受体（CD25）的α链开始分泌→二者结合→启动β和γ链所介导的第三信号转导通路→活化蛋白酪氨酸激酶（Jak)→二者结合招募PI3激酶→启动mTOR→激活周期性依赖性激酶（CDK2）→激活周期素（cyclinsE)→使细胞进入分裂周期→T细胞开始分裂→排斥反应排斥反应的效应和损害广泛持续的炎

4、症是急性排斥的病理特点干扰血管功能：改变毛细血管的通透性破坏组织结构：侵犯肾小管（肾小管炎）和小动脉的内膜（动脉炎）炎性细胞释放的细胞因子引起实质细胞改变，降低其功能，使其更易被免疫系统所识别预成抗体：天然抗体（ABO)和非天然抗体(HLA)预存抗体与血管内皮细胞表面的抗原结合Ⅰ（即时结合），激活补体系统，导致超级性排斥反应移植后的体液反应移植物上新的抗原决定簇诱发抗体产生，与血管内皮细胞表面的抗原结合Ⅱ，导致加速性排斥反应移植物耐受“不战而屈人之兵乃上上之策”特性对一些特定的抗原长期不发生免疫反应对其他抗原可发生正常的免疫反应无须采用现行的

5、免疫抑制清除耐受诱导的胸腺清除机制MHC/自身肽复合物特异性的TCR的胸腺细胞在胸腺内接受通过凋亡引起死亡的信号耐受诱导的外周清除机制高剂量耐受用Fas-L诱导外周清除基因工程病毒载体转基因无能输血效应与无能的作用缺乏共刺激分子过客白细胞清除和无反应性诱导封闭细胞共刺激作用与诱导耐受CTLA-4同种异体移植物在维持耐受中的作用自身的实质细胞提供大量的MHC分子，缺乏共刺激分子调解/抑制和忽略抑制性细胞的存在尽管有抗原表达，但T细胞却无反应性免疫抑制药物的分类糖皮质激素小分子药物蛋白药物DepletingantibodiesNondepleti

6、ngantibodies和融合蛋白静脉内免疫球蛋白小分子药物硫唑嘌呤：体内转化为六巯基嘌呤，再转化为六硫代次黄嘌呤核苷酸，整合入细胞DNA分子中，干扰嘌呤核苷酸的合成和代谢，及RNA的合成及功能其他机制包括：转协同刺激信号为凋亡信号。对于初次免疫反应有抑制作用，而对于再次反应无作用，因此仅用作预防排斥反应。发明环孢素后其退为二线用药钙调神经素抑制剂环孢素A：药理学特点：小肠上段吸收，移植术后初期吸收较低，4-26%，后期吸收明显增加，50%以上作用机理：与cyclophilin结合成复合物→在与钙调磷酸酶结合→NF-AT不能脱磷酸根→转录失效

7、→T细胞无法激活毒性作用肾毒性：血栓素释放增加，肾血管痉挛收缩高血压：肾素-血管紧张素-醛固酮系统糖尿病：抑制胰岛细胞功能高胆固醇血症：增加脂蛋白和胆固醇的合成高尿酸血症：影响近曲小管的重吸收功能高钙血症：抽搐，惊厥，震颤其他：多毛，唑疮，齿龈增生，肝功能损害FK506作用机理：与FK结合蛋白结合，余同CsA，作用使后者的10-100倍，排斥反应发生较少但最近的报道二者的效果差不多。更容易产生移植后的糖尿病。FK506要比环孢素产生更多的BK相关的多瘤病毒肾病，特别是合用MMF。移植后衡量应用FK506和环孢素的标准还是依赖于个体次黄嘌呤核苷

8、一磷酸盐脱氢酶抑制剂骁悉（Mycophenolatemofetil,霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）是一种新型的免疫抑制剂，其活性成份为次黄嘌呤5’磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚酸