药理学第21章钙拮抗药

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1、2021/7/41第二十一章钙拮抗药钙拮抗药（calciumchannelblocker）是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。与镁离子作用的比较:选择作用于胞膜的Ca2+通道，阻滞外Ca2+的内流而发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离子作用，即化学性竞争对抗作用。2021/7/42钙离子的生理意义（1）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（2）神经递质的释放（3）腺体分泌（4）基因表达2021/7/43一、钙拮抗药的分类根椐药物对钙通道的选择性分为二类：（一）选择性钙拮抗药1.二氢吡啶类(di

2、hydropyridines，DHP)硝苯地平、氨氯地平等。2.苯并噻氮卓类（benzothiazepine）地尔硫卓等3.苯烷胺类(phenylalkylamine)维拉帕米、加洛帕米等（二）非选择性钙拮抗药4.二苯哌嗪类(biphenylpiperazines)桂利嗪、氟桂利嗪等5.普尼拉明类普尼拉明等6.其它类哌克昔林等2021/7/44二、钙通道阻滞药的作用机制L-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻

3、滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。2021/7/45(一)作用于钙通道的状态钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。2021/7/46钙通道三种状态：激活态、失活态、静息态(A=0,I=1)(A=1,I=1)(A=1,I=0)AIA:激活门，I：失活门NifVerDil复极化电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统2021/7/47无有有频率依赖性静息态失活态激活态作用方式NifedipineDilti

4、azemVerapamil2021/7/48(二)频率依赖性通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。2021/7/49一、药理作用(一)对心肌的作用1.负性肌力作用可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。三、钙拮抗药的作用与临床应用2021/7/4102.负性频率和负性传导作用可明显降低窦房结及房室结等慢反应细胞的0相上升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢

5、房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。2021/7/411L－型钙通道是心脏慢反应细胞AP产生的基础L-TypeSlowResponseCells(SAnode,AVnode)Ca2+Ca2+403CalciumChannelBlockers2021/7/4123.对缺血心肌的保护作用心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡。①钙拮抗药可减少胞内的钙量

6、从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。②钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此作用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性的能力有关。2021/7/4132.平滑肌1)血管：扩A>V→降低后负荷明显；对痉挛血管作用显著；扩冠状血管。2)其他平滑肌有一定的舒张作用。3.抗动脉粥样硬化作用1)减轻钙超载所致的动脉壁损伤；2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁顺应性；3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；2021/7/4144)nifedipine使细胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇的水解活性↑→有助于动脉壁脂蛋白的代谢→细胞内胆固醇↓。4.红细胞抑制钙内

7、流，并保护钙泵活性，减轻钙超载，保护红细胞膜免受损伤。5.血小板抑制血小板活化。6.肾脏排钠利尿。对高血压者，降压同时明显增加肾血流量，对肾小球滤过率影响小。2021/7/415临床应用心血管系统疾病高血压三类钙拮抗药都可应用。硝苯地平控制严重高血压效果较好，维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压有效。扩张血管作用强—效佳—二氢吡啶类兼有冠心病者—硝苯地平为宜伴有脑血管病者—尼莫地平伴有快速性心律失常者—维拉帕米对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药2021/7/416心绞痛钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效变异型心绞痛：首选药物，三种主要药物都能收

8、到良好效果