血栓调节蛋白与血栓性疾病课件_1

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1、凝血酶调节蛋白与血栓性疾病中山大学第二附属医院　　马丽萍抗凝物质-----启动蛋白C(proteinC，PC)抗凝途径的重要辅因子通过与凝血酶结合形成TM-凝血酶复合物参与机体抗凝和纤溶，与血栓形成有着密切的关系凝血酶调节蛋白(thrombomodulin，TM)抗凝机制Ⅲ（TF）Ⅹa凝血酶凝血酶抑制（激活）纤溶系统内源外源ⅫaⅪⅨaⅧaⅤⅦaⅩaAT-ⅢHCⅡPCAPCPSTFPITM+凝血酶TM的概况1960年，Mammen发现含凝血酶血浆具有抗凝作用1976年，Stenflo证明这种抗凝物质是蛋白C如何？PCAPC1981年

2、，Esmon首先从兔肺中分离出纯化TM激活蛋白C1984年，Salem分离人胎盘TM1986年，Jacubowski分离牛TM1988年，Kumada分离鼠TM1987年，JackmanRW将人TM的cDNA分离、测序重组人TM合成APC+钙离子+PS降解Ⅴa和Ⅷa抗凝作用PC的抗凝途径经典试验纯合子PC缺乏--------新生儿爆发性紫癜杂合子PC缺乏--------一部分患有血栓PC水平减少----------DIC有关（DIC指标）APC+钙离子+PS降解Ⅴa和Ⅷa抗凝TM的结构由557个氨基酸构成的、不具备内在酶活性的1型

3、跨膜糖蛋白胞外区----496个氨基酸1-226个氨基酸组成的第一区域227-462个氨基酸组成的第二区域，由6个表皮生长因子(ＥＧＦ)样结构区（1——6区）组成的重复序列组成富含丝氨酸/苏氨酸的第三区域，第6个EGF分子区和跨膜区域之间跨膜序列----23个氨基酸含2个半胱氨酸的单链跨膜区域，即第四区域胞内区----38个氨基酸为一短的尾部，即胞浆区或第五区域TM五个区域（功能上）第一区域----不参与激活活化蛋白C的过程，但为受体介导的胞吞所必需，参与内皮细胞在肿瘤生长和炎症过程中的调节第二区域----4－6区有重要的钙离子结

4、合点，为蛋白C活化所必需第三区域----附加硫酸软骨素部分对TM与凝血酶的结合起稳固作用第四区域----人血尿中有活性的TM可能来源于分解的跨膜成分第五区域----胞浆区，与TM的内吞和降解有关TransmembraneCytoplasmicRichSer/ThrEGF-RepeatsLectinLike⑤④③Ca②①PCActivatingThrombinBindingCOOHNH3PlasmaMembraneTM的结构和cDNA克隆示意图654321TM的合成和表达血管、淋巴管的内皮细胞人胚胎组织中的合体滋养层细胞中性粒细胞、

5、单核细胞、血小板、间皮细胞血、尿、关节组织----以维持血液、淋巴液、滑液呈液体状态，以防凝块TM－凝血酶复合物☞如何结合？内皮膜上的TM与凝血酶有很强的结合力，以1：1的比例形成TM－凝血酶复合物TM上的硫酸软骨素部分，提供另一个参与PC活化的凝血酶结合位点，可增加TM与凝血酶的亲和力10-20倍TM－凝血酶复合物的形成使凝血酶构型发生改变，在钙离子参与下，特异结合蛋白C，发挥TM的抗凝作用☞由于TM－凝血酶复合物的形成，抑制了凝血酶与纤维蛋白原和蛋白酶激活受体-1（PAR-1）的相互结合☞由于TM－凝血酶复合物的形成，遮盖和抑

6、制了血小板上的凝血酶受体，抑制血小板与内皮的黏附和聚集ThrombomodulinproteinCProteinCReceptor(EPCR)Thrombin+ProteinSActivatedProteinCfibringenreceptor?platelet+1.Physiologicalanticoagulation2.Modulationofpro-inflammatoryreponse蛋白C途径模型TM的功能▶加速蛋白C的激活：作为强的蛋白C激活物，TM能使依赖凝血酶的蛋白C活化过程加快两个以上的数量级。▶降低凝血酶的功

7、能：TM介导调控体内重要的两种抗凝机制►抑制凝血酶的促凝结构------因微血管系统富含TM，这种环境下所产生的凝血酶绝大部分都被TM包围或分隔►减少凝血酶的生成------大量激活蛋白C（APC）的形成使Ⅴa和Ⅷa水解加速，抑制凝血酶过多地产生▶对纤溶的作用•TM－凝血酶复合物能活化凝血酶激活的纤维蛋白降解抑制物（TAFI）。•单链尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）也已被证实是TM－凝血酶复合物的附加底物，进一步肯定了TM在纤维蛋白降解过程中具有广泛的作用。•TAFI与蛋白c竞争性的与TM—凝血酶复合物结合，形成了一个分散的表面。

8、▶TM的其它功能通过生物学、结构学、基因工程分析等研究发现，TM不需要与PC、TAFI或凝血酶结合，也能发挥某些其它的生物功能，但必需通过血凝素样分子和EGF区域来介导。►抗肿瘤、抗炎症、稳定胚胎发育过程等PlateletsInflammatory