DPP酶的生理功能及药理作用PPT课件

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1、DPP酶的生理功能及药理作用1目录DPP酶的生理功能DPP酶的药理作用2DPP4与肠促胰素成为T2DM治疗靶点的研发历程其他底物DPP4酶家族成员:DPP8/9/FAP肠道对胰腺分泌的影响CD26/DPP4肠促胰素效应GLP-1和GIP是人类肠促胰素酶的作用非酶的作用代谢细胞增殖、趋化免疫调节GLP-1和GIP是人体内DPP4唯一底物T2DM治疗靶点(二肽基肽酶)DPP4抑制剂GLP-1受体激动剂CD26：T细胞表面活化抗原DPP4：二肽基肽酶FAP：成纤维细胞激活蛋白DPP8：二肽基肽酶-8DPP9：二肽基肽酶-9垂体

2、腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)、胃泌素释放肽(GRP)、神经肽(NPY)、生长激素释放激素、GLP-2等GorrellMD.ClinSci(Lond)2005;108:277-292Hopsu-HavuVK,GlennerGG.Histochemie1966;7:197-201BauvoisB,etal.BrJCancer1999;79:1042-10483肠促胰素的研发历程首次观察到肠道对胰腺分泌的影响首次提出肠促胰素概念通过口服和静脉注射葡萄糖两项研究证实肠促胰素效应证实GIP是一种人类肠促胰素1902年1932

3、年1964年1973年证实肠促胰素在T2DM中的作用1986年GLP-1是一种人类肠促胰素1987年发现DPP4酶降解GLP-1和GIP1995年CreutzfeldtW.TRegulPept.2005;128:87–91.BaylissWM,StarlingEH.JPhysiol.1902;28:325–353.LaBarreJ.BullAcadRMedBelg.1932;12:620–634.ElrickH.JClinEndocrinolMetab.1964;1076–1082.McIntyreN,Holdswort

4、hCD,TurnerDS.Lancet.1964;41:20–21.NauckM,StockmannF,EbertR,etal.Diabetologia.1986;29:46–52.KreymannB,WilliamsG,GhateiMA,etal.Lancet.1987;2:1300–1304.DeaconCF,etal.Diabetes.1995;44:1126–1131.4DPP4及DPP4抑制剂的研发历程ProcNatlAcadSciUSA.1998Nov24;95(24):14020-4.Eur.J.Bioch

5、em.1993;214:829-835.CurrTopMedChem.2007;7(6):579-95.Wiedeman,Paul.MedicalChemistry.2007;45:71–73.Kuhn,Bernd.CurrentTopicsinMedicinalChemistry2007;7(6):609–619.CurrTopMedChem.2007;7(6):557-68.首次发现DPP4/CD26DPP4/CD26具有酶的作用和非酶作用不同结构的DPP4抑制剂公布1966年1993年1994年1995年DPP4抑

6、制剂同时抑制DPP8/9，可能存在不良反应2005年首个DPP4抑制剂西格列汀获批上市(FDA)2006年全球已上市的DPP4抑制剂：西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀2012年新的以N取代的甘氨酰氰基吡咯烷衍生物问世，成为热门研究领域DPP4的X线结构公布，详细介绍了其结合位点2003年5DPP4广泛分布于人体各组织器官DPP4是一个多功能的细胞表面II型糖蛋白在人体中，DPP4广泛存在于多种细胞和组织中Eur.J.Biochem.214,829-835(1993)T淋巴细胞（CD26）血液中(可溶形式，DPP4

7、)肾脏刷状缘细胞表面肝细胞表面(GPIIO/OX-61)6DPP4(二肽基肽酶-IV)简介及其生理功能是一种细胞表面丝氨酸二肽酶从N-末端第二位上存在脯氨酸或丙氨酸的肽链上分离出N-末端二肽表达广泛，血循环中也有活性形式FrontBiosci.2008;13:3168-80.酶的活性：裂解Xaa-Pro二肽T细胞表面抗原与细胞外基质结合，影响T细胞的增殖和趋化与腺苷脱氨酶结合（ADAbp），参与血管内皮细胞的迁移和侵袭生理功能DPP4酶灭活肠促胰素的机制7DPP酶的家族成员FEBSJ.2010;277(5):1126-4

8、4.丝氨酸蛋白酶家族S9S9A脯氨酰肽链内切酶（PEP/POP）S9B二肽基肽酶（DPP酶）S9C酰基肽水解酶S9D谷氨酰肽链内切酶DPP6DPP108FAP的表达及酶的生理功能52％氨基酸序列(人类酶)和底物特异性与DPP4相似具有二肽酶活性和明胶酶活性，可参与调节肿瘤细胞的生长、分化、黏附和转移选择性地表达于上皮