药物基因组学指导心脏病的个体化治疗ppt课件

《药物基因组学指导心脏病的个体化治疗ppt课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、药物基因组学指导心脏药物的个体化治疗苏州大学附一院蒋文平2013年5月苏州一.前言1.我国传统医学历来是个体化治疗中国辩证处方是个体化治疗的典范(经验医学)2.现在的临床试验是固定的药物、恒定的剂量治疗统一的疾病忽略了个体的差异，但求得了总体肯定的终点(循证医学)3.临床医疗的原则应该是在循证医学基础上个体化治疗4.现代个体化药物治疗离不开遗传学或基因组学的指导二.药物基因组学或遗传学任务1.研究基因多态性影响药物治疗的反应2.指导选择药物，寻求最有效的治疗药物寻求最小的毒性反应的药物寻求药物间无相互的不良反应3.基因多态性为基因组的某些位点上碱基差异，以等位基因变异形式表达，此

2、变异造成个体性状质变，此为突变，如是量变此为多态性三.药物基因组学(pharmacogenomics)与药物遗传学(pharmacogenetics)的差别和关系药物遗传学疾病候选基因←功能多态性←→药物不良反应候选基因→临床试验设计SNP数据靶点显露←序列表达数据←基因组序列→蛋白表达数据→临床替代标记数据体外代谢，体外毒理←→体内毒理，药物作用方式药物基因组学四.受基因多态性影响的心脏病药物1.他汀类聚焦于疗效的差异和肌病的风险2.抗血小板药物，关注抗血小板抵抗3.口服抗凝药物的剂量选择4.β阻滞剂治疗的不同反应5.ACEI治疗的获益6.药物诱导TdP的个体差异五.他汀类药物

3、应用个体差异1.胆固醇酯转运蛋白(CETP)(1)编码CETP基因多态性为TaqIB(RS708272)(2)B2B2基因型者CETP水平低、HDL-C水平高CAD进展危险性低(3)B1B1基因型者CETP水平高、HDL-C水平高他汀治疗获益比B2B2多态性大2.APOE多态性(1)编码APOE的等位基因多态性有2/3/4(2)其中2携带者应用他汀治疗有较好的降脂效果，降低CV事件3.肌病风险(1)SLCDIBI基因编码多肽有机阴离子转运物IBI(OATPIBI),他汀摄取和转运在肝内靠OATPIBI(2)有二个多态性521T>C(rs4149056)和388A>G(rs2

4、306283)影响OATPIBI功能，改变他汀的药动学(3)60%的肌病与521T>C的多态性有关，舒降脂的肌病就是521T>C的多态性引起，它不引起Atovastatin和pravastatin的肌病六.抗血小板药物抵抗1.ASA抵抗(1)ASA抵抗发生率平均在24%(0-57%)，显出在应用ASA后仍有新的血栓事件(2)COX-1基因中有二个多态性影响的ASA治疗效果-842A>G(rs10306114)和50C>T(rs3842787)ASA对杂合子个体血小板抑制强度大于纯合子野生型等位基因者(3)现在研究ASA抵抗的方法没有统一和标准化，因此在确定何种基因多态性造成ASA抵

5、抗之前，先需标化监测技术2.氯吡格雷(clopidogrel)抵抗(1)氯吡格雷(简称CLO)抵抗很常见，在PCI后发生率21%(95%CL17%-25%)(2)CLO为前药，口服经肠道P-GP转运吸收P-GP由ABCB1基因编码。吸收的大部分水解成无活性的代谢产物15%经肝脏P450酶分二步代谢，首先经CyP2C19氧化生成2-OXO-Clopidogrel，然后经CyP2C9生成活性代谢产物活性代谢产物阻滞血小板P2Y12受体，产生不可逆的抑制作用(3)P450酶系统CYP2C19多个多态性是功能丧失的等位基因，产生Clo抵抗，它们是CYP2C19*2(rs4244285)CY

6、P2C19*3(rs4896893)CYP2C19*4(rs28399504)以上多态性中，氯吡格雷抵抗基本都来自CYP2C19*2(4)P450酶系统中，CYP2C19*17(rs1248560)等位基因是增强Clo的抗血小板活性，增加出血风险(5)P450酶系统中CYP2C9*3的等位基因(rs1057910)是功能丧失的等位基因，Clo表现低反应状态，需加大剂量，补偿反应不足(6)P450酶系统中还包括了3A4、3A5的变异，但对Clo的影响不大(7)ABCBI的SNP3435C>T(rs1045642)的变异，影响Clo的生物利用度，使它的峰浓度降低2-4倍，削弱Clo的作

7、用(8)编码P2Y12受体的候选基因34C>T(rs6809699)变异，使Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor的作用都减弱，显出此类药物的疗效都降低3.普拉格雷(prasugrel)(1)主要用于CYP2C19*2氯吡格雷抵抗者(2)普拉格雷主要经CYP3A4和2B6的代谢，生成活性药物(3)CYP3A4的多态性不多，CYP2B6的变异与普拉格雷的关系尚不清楚4.替卡瑞洛(Ticagrelor)(1)它是活性药物，抗血小板强度大于氯吡格雷