细胞周期与肿瘤化疗及放疗课件

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1、肿瘤学300-500例/10万细胞周期与肿瘤及化疗、放疗的基本原则胡新荣第一节、细胞周期的基本概念概念：指细胞增埴一次所经历的活动和时间，或从起动、准备到分裂结束所经历的整一个连续过程1、细胞周期的分期G1期（gapphase1）：上一次有丝分裂完成到本次DNA复制之前的过程S期（synthesisphase）：合成及复制DNAG2期：DNA完成到有丝分裂时间区间，合成大量分裂有关蛋白质及RNAM期（mitoticphase）：有丝分裂开始到结束2、M期的特征前期（prophase）：染色体凝聚，分裂极确定，核仁解体，核膜消失中期（metaphase）：纺锤体形成，染色体排列在赤道上

2、，染色单体趋向两极后期（anaphase）：染色单体向两极移动并到达两极末期（telophase）：子核形成和胞质分裂3、G0期：分类：G0i期：短，细胞无分化、无特定功能活动。瘤细胞的G0期，短周期细胞的G0期G0f期：长，细胞发生分化和完成、执行功能的时期第二节、细胞周期进程的调控关卡（checkpoint）：G1/S、S/G2、G2/M、M/G0；G1/S和G2/M最重要调控核心：CDKs激酶的活性表达，受Cyclins和CDKIs调节周期不同阶段所需CDKS激酶不同DNA合成和细胞生长调控基因：c-myc、n-myc、b-myb、DNA聚合酶等一、细胞周期不同时期的主要CDK

3、S激酶复合物G1/ScyclinD-Cdk4/6++++++/-+/-G1/ScyclinE-Cdk2----+++ScyclinA-Cdk2----+--G2/McyclinB-Cdc2----+--细胞周期Cyclin-CDKS复合物抑制剂P15p16p18p19p21p27p57Cdks的调节磷酸化与去磷酸化与cyclins结合与Cdis结合泛素（ubiquitin）二、细胞周期蛋白或周期素（cyclins）概念：是一类随细胞周期的变化呈周期性出现和消失的蛋白质，已发现A、B、C、D、E、F、G、H八种，各有相应Cdks。G1期：C、D1、2、3、E、G、HS期：A、F、（PC

4、NA不与Cdks结合，而与聚合酶结合，促进DNA链延升）G2/M：A、B1、2主要周期蛋白的类型及作用CyclinsCDKs功能作用底物降解Acdk1/2G2/MRbUbB1/B2cdk1（cdc2）G2/MRbUbD1-3cdk4/6G1/SRbPestEcdk2G1/SRbPest三、细胞周期素依赖性激酶（CDKs）一组蛋白激酶，产量稳定，在周期特定时间激活，对底物磷酸化，控制细胞周期类型人有CDK1-8结构域T-loop存磷酸化位点，ATP结合点CDKs功能功能CDK+cyclins促进细胞周期CDK+CDKIs抑制细胞周期结合位点CDK可逆磷酸化位点在Thr14，Thr161

5、，Tyr15，Thr160残基CAK（cdk活化激酶）使之磷酸化，抑其活性？Cdc25（celldivisioncycle，M期作用，p80蛋白）使Thr14、Tyr15去磷酸化，维持其活性四、CDK抑制因子（CDKIs）作用机制：与相应的cyclin-CDK复合物紧密结合，从而抑制其蛋白激酶活性分类：p21家族p21、p27、p57p16家族p16、p15、p18、p19、p20五、泛素（Ubiquitin）76Aa的小分子蛋白，普遍存在于真核细胞中，起消化水解蛋白的作用特点：使某些cyclin或cyclin/cdk复合物按时就地灭迹，保证同时活；部份消化暴露蛋白亚基，有利准确组装

6、有效cyclin/cdk复合物，保证快速发挥功能六、抑癌基因产物p53和pRb均作用于G1/ScheckpointP53在Cdks及Cyclin/Cdk复合物上游起作用pRb在Cdks及Cyclin/Cdk复合物下游起作用1、P53蛋白通过活化p21而抑制Cyclin/Cdk复合物,使DNA受损伤的细胞生长停滞在G1checkpoint通过与TATA结合蛋白结合,抑制c-fos、c-jun、PCNA转录,抑制细胞增殖和复制因子A相互作用,抑制DNA复制2、Rb蛋白Rb蛋白在大部分G1期,呈低磷酸化形式;在晚G1、S、G2及M期则高磷酸化；在G0期则未磷酸化低磷酸化Rb在G1期与E2F

7、结合，抑制其反式激活作用；有利于转录因子结合；高磷酸化pRb失去与E2F结合pRb激活可刺激cyclinD1表达，抑制p16表达第三节、细胞周期调控因子与细胞癌变周期蛋白：D、ECdks：cdk4Cdkis：p21，p27，p15，p16抑癌基因产物：p53，pRb其他分子：TGFb，泛素一、肿瘤中cyclinD1过度表达的机制染色体易位t（11；14）（q13；q32）、倒置inv（11）（p15；q13）和基因重排bcl-1区基因扩增11q13是肿瘤中