1型调节性T细胞（Tr1）与哮喘的研究进展.doc

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1、1型调节性T细胞（Tr1）与哮喘的研究进展【摘要】　　1型调节性T细胞（type1regulatoryTcells，Tr1）是调节性T细胞中的一种，它可分泌免疫抑制因子IL-10,或通过接触抑制机制，对效应性T细胞产生强大的抑制作用，在多种免疫性疾病包括哮喘中起重要作用。本文就Tr1的来源，生物学特性，与哮喘的发生机制，尤其与哮喘的治疗关系做一综述，以探讨哮喘治疗的新思路。【关键词】Tr1；哮喘；治疗　　支气管哮喘是全球范围内严重威胁公众健康的一种呼吸道变应性疾病，近年来哮喘的发病率和死亡率呈上升趋势，因此哮喘的病

2、因发病机制已经成为目前的研究热点。其病因涉及遗传、环境和免疫等多方面，发病机制目前尚未完全阐明，其中Th1/Th2平衡理论是哮喘发病最重要的免疫学机制［1］。该理论认为哮喘的发生是体内Th1/Th2平衡失调所致。进一步研究发现，Th1细胞作为一种促炎症细胞，不仅不能减弱Th2诱导的气道高反应性及炎症反应，反而导致Th1相关炎症反应，在维持哮喘气道慢性炎症方面其分泌的IFN-γ与Th2细胞因子还有协同作用，使哮喘和过敏性疾病加重，而在Th2细胞免疫介导的疾病中哮喘的发病率也并未增高［2］。因此，单纯的Th1/Th2细

3、胞平衡理论不足以解释哮喘全部的发生发展过程。随着对Th1,Th2以外的其他T细胞亚群（调节性T细胞，Tr）的发现，人们逐渐认识到Tr在支气管哮喘中的重要作用。而Tr中的1型调节性T细胞（Tr1）与哮喘的关系更是引起人们的关注。　　11型调节性T细胞（Tr1）　　1.1Tr分类Tr是一群增殖能力低，具有免疫低反应性和免疫调节功能的细胞。它是不同于辅助性T细胞（Thl，Th2）的具有调节功能的T细胞亚群，属于抑制性CD4+T细胞的一类。当过敏原进入体内与树突状细胞和Th0相互作用时，在IL-10,TGF-β等影响下，经

4、Foxp-3转录因子途径使Th0分化为Tr［2］。它可以控制体内外周的免疫反应，并且在免疫性疾病（如哮喘）的发病中可能起重要调节作用［3］，CD4+Tr细胞可分为CD4+CD25+Tr细胞、Tr1和Th3等亚型。根据其来源、特异性及效应机制不同，又可划分为有CD4+CD25+Tr细胞的天然调节性T细胞(naturalregulatoryTcell,nTr)和有Tr1和Th3的获得性调节性T细胞(adaptiveregulatoryTcell，iTr)。　　CD4+CD25+Tr细胞是研究得比较多的Tr细胞，目前认为

5、该群细胞主要来源于胸腺，其最特异的标志是叉头翼螺旋转录因子Foxp3，Foxp3在CD4+CD25+Tr的产生和功能发挥方面都起到决定性的作用。它是1995年由Sakaguchi等［4］首次发现它是具有免疫调节作用的专职抑制细胞，能够抑制CD4+T细胞的增殖。人们逐渐发现它和哮喘的密切关系。Th3细胞是Chen等［5］在经由口服抗原诱导的小鼠肠系膜淋巴结分离的CD4+T7细胞中发现的具有调节功能的T细胞，可产生转化生长因子(TGF)-β和不同程度IL-4及IL-10，可以抑制试验性自身免疫性脑膜炎的发展。　　Tr1

6、细胞是由Groux等［6］发现的，它是人及鼠CD4+T细胞在IL-10存在时被慢性激活导致低增殖力的CD4+T细胞大量增殖后产生的细胞，其特点是产生高水平的IL-10和低水平的IL-2及IL-4，可以抑制试验性大肠炎及严重的联合免疫缺陷病SCID鼠模型的形成。IL-10诱生的CD4+的Tr1,可以调节抗原特异性免疫反应，在体外具有抑制病态自身抗原特异性T细胞的作用。同时还能够抑制初始T细胞的激活，其体内抑制作用依赖于具有免疫调节功能的细胞因子IL-10，而体外抑制作用机制可能是细胞-细胞接触［7］。　　1.2Tr1

7、的来源以及生物学特性　　Tr1属于获得性调节性T细胞，它本身不存在于外周血中，常由抗原反复刺激诱导产生，其免疫调节作用通过其产生的抑制性细胞因子IL-10实现。但Tr1细胞的抑制作用具有抗原特异性，其分化受细胞因子的调节，还必须具有协同刺激通路，其特征为：(1)Tr1细胞表面表达少量CD25+。(2)在它们成熟过程中需要IL-10，而成熟后又分泌大量IL-10。(3)Tr1细胞在肠道中很丰富，它们的主要功能是使动物对食物中的大部分抗原产生耐受。Kemper等［8］发现，IL-2存在的环境下，CD3+、CD46+共同

8、作用于CD4+T细胞，可以诱导生成具有Tr1表型的T细胞，这种细胞有旁分泌抑制效应和免疫记忆力。它可由CD4+CD25+Tr分化而来，目前还不清楚CD4+CD25+Tr细胞与Tr1细胞之间的关系，有人认为它们可能是处于不同分化阶段的Tr细胞亚型，但较多倾向认为CD4+CD25+Tr细胞与Tr1细胞是两种不同的亚型，因为有研究观察到小鼠CD4+CD25+Tr细