新型正性肌力药左西孟旦的研究进展

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1、新型正性肌力药左西孟旦的研究进展左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用前景的新药。本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。左西孟旦则不同，它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C的氨基酸氨基末端结合，增加T

2、nc与Ca2+复合物的构象稳定性。Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。横桥与细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。另外，与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时它与Tnc的亲和力低。所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶的活

3、性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强。但是，只有在左西孟旦的浓度≥μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围内并不出现此作用[3]。而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。　左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。目前认为

4、可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K通道开放，对于小阻力血管，主要是ATP敏感的K通道。K通道的开放使得细胞膜超级化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张[5]。另外，有实验证实，由于细胞内钙离子的减少与血管平滑肌收缩力的降低不成比例，左西孟旦可能降低平滑肌细胞的收缩功能蛋白对钙离子的敏感性。这是它扩张血管的另一可能机制[6]。二、左西孟旦的药理作用左西孟旦增加心肌收缩力和扩张血管的作用会引起一系列的血流动力学的变化。研究显示：左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降，每搏量、心输出量和心指

5、数增加，而心率和心肌耗氧无明显变化。这些均有利于心功能的改善。在改善心功能方面，相比其它的正性肌力药它有许多优势。一方面其增加心肌收缩力的作用与其它正性肌力药相当，甚至要更强，而且同时能够扩张血管。左西孟旦能够扩张冠状动脉血管，不增加氧的消耗，并且在推荐的临床使用剂量下没有出现像房性或室性快速型心律失常这样的严重副作用，因此可能有心肌保护作用。临床研究显示它能改善心肌缺血患者的生存率。尽管其具体原因尚不明确，目前许多研究结果提示左西孟旦的抗心肌缺血作用与它激活ATP敏感的K通道有关。左西孟旦激活线粒体ATP敏感的K通道开放，防止线粒体的钙超载，

6、稳定线粒体膜电位，保护高能磷酸盐和调节线粒体基质容量可能是它的作用机制。也有研究在没有冠状动脉侧支循环的缺血再灌注模型上应用左西孟旦发现，它没有减小缺血心肌的面积。提示左西孟旦的抗心肌缺血作用有可能跟它促进冠状动脉侧支循环有关。三、临床应用1.急性失代偿心力衰竭的治疗左西孟旦最早被应用于治疗充血性心力衰竭，其有效性和安全性得到大规模的临床试验所证实，具有代表性的有LIDO研究。该研究是一个随机双盲多中心的试验，选择严重低心输出量的心力衰竭患者203例，分别应用左西孟旦和多巴酚丁胺持续静脉输注２４h后，比较两组２４h的血流动力学变化、31d和18

7、0d的死亡率。结果显示左西孟旦在增加心输出量和降低肺毛细血管楔压方面要明显优于多巴酚丁胺。31d和180d的病死率要显著低于多巴酚丁胺组。XX年，一项欧洲心脏病协会关于心力衰竭的治疗指南也建议对那些没有低血压和血容量不足的心力衰竭患者可以选用左西孟旦治疗。最近，两个重要的大规模的REVIVEII和SURVIVE研究结果公布，其结果虽然可以明确它对心力衰竭患者有益，但是并没有达到预期的效果，因此认为没有理由对所有的心力衰竭患者应用，但是对需要进行增强心肌收缩力的患者仍然是很好的选择。.心肌缺血后对心脏收缩能力的支持实验表明左西孟旦不仅会增加心肌缺

8、血合并左心功能衰竭的患者心输出量，还能够通过激活ATP敏感的K通道开放，减小心肌梗死的面积。而且，相比应用多巴酚丁胺治疗，副作用更少。所以，对于那些有