大肠埃希菌AcrABTolC外排泵表达水平调控机制的研究进展

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1、大肠埃希菌AcrABTolC外排泵表达水平调控机制的研究进展作者：马红霞马述清刘玉堂伞治豪【摘要】AcrABTolC外排泵的过量表达是引起大肠埃希菌多重耐药的主要原因。AcrABTolC外排泵的表达水平主要受其正向调节因子、负向调节因子以及环境中的化学物质等调节。本文综述了近年来AcrABTolC外排泵调控因子方面的研究进展。【关键词】大肠埃希菌；耐药性；外排泵；AcrABTolCABSTRACTOverexpressionoftheAcrABTolCeffluxpumpisthemajorcontributortomultidrugresistanceofEscherichiac

2、oli.TheexpressionleveloftheAcrABTolCeffluxpumpisprincipallyregulatedbyitsupregulationfactors,downregulationfactorsandsurroundingchemicalmaterials,etc.ThisarticlereviewsresearchprogressofregulationfactorsoftheAcrABTolCeffluxpumpforthepastfewyears.KEYWORDSEscherichiacoli;Drugresistance;Effluxpump;

3、AcrABTolC药物外排泵是能将有害底物排除菌体外的一组转运蛋白，其过量表达可引起细菌对抗生素耐药的机制早在20世纪70年代中期就引起了科学家们的关注［1］。根据氨基酸序列的同源性，通常将细菌的药物外排泵分为5个超家族：易化子(majorfacilitator，MF)家族、多药和毒物外排(multidrugandtoxicefflux，MATE)家族、耐药结节细胞分化(resistancenodulationdivision，RND)家族、小多重耐药(smallmultidrugresistance，SMR)家族以及ATP结合盒(ATPbindingcassette，ABC)家族［2］

4、，其中，除ABC家族以ATP为外排所需能量外，其余均以质子泵获取外排所需能量［3］。大肠埃希菌是发现药物外排泵最多的一种细菌，一般认为在其约30种外排泵中AcrABTolC外排泵是最主要的外排泵。AcrABTolC外排泵属于RND家族，由AcrA、AcrB以及TolC三部分组成，其中AcrA为连接内膜组分和外膜孔道的脂蛋白，AcrB为药物质子转运子，TolC为大肠埃希菌对有机溶剂耐受所必需的外膜孔道［4，5］。AcrABTolC外排泵过量表达时，可对广泛应用的抗生素包括镰孢菌酸、四环素、氯霉素、新霉素、红霉素、夫西地酸、萘啶酸、氯比西林、氟喹诺酮类、β内酰胺类、利福平及SDS、吖啶橙、

5、结晶紫、溴乙啶、吐温X100等多种化合物产生耐药性［6～8］，因此，AcrABTolC外排泵在革兰阴性菌多重耐药性的产生过程中发挥了重要作用［9］。当大肠埃希菌的AcrABTolC外排泵过量表达时，大肠埃希菌对许多药物的耐药性随之增强，但当其过量表达超过一定水平时，又可明显排出一些代谢中间产物而对菌体细胞产生毒性，因此AcrABTolC外排泵的表达可能受到多种调控机制的影响而被精确地调节［10］。AcrABTolC外排泵在最低水平表达时，其表达量可被局部阻抑蛋白AcrR调控；AcrABTolC外排泵在最高水平表达的稳定时期，其表达量可能被整体的应激条件正向调节，如渗透性及乙醇性应激

6、等；AcrABTolC外排泵在中间水平表达时的调控机制已成为研究人员最为关注的热点。1AcrABTolC外排泵的负向调节因子AcrR对AcrABTolC外排泵的调节AcrABTolC外排泵在最低水平表达时主要受AcrR的负向调控，其负向调控作用与acrAB的诱导作用无关［11］。acrR基因的无意义突变使acrAB基因的表达水平可能提高2倍；AcrR缺失时，MarA则进一步促进acrAB基因转录水平的增加［12］。在我国畜牧业集约化和管理水平相对较低的情况下，AcrR与MarR的共同突变可提高动物源性大肠埃希菌对多种抗生素的耐药性［13］。在4%的乙醇与/L氯化钠的共同作用下或在LB培

7、养基的稳定生长期内，尽管acrAB基因对其它调控因子产生的强烈反应仍然存在，但acrR的负向调节作用丧失，导致大肠埃希菌的acrAB基因的转录增加，上述因素统称为“一般窘迫信号(globalstresssignals)”［14］。MppA对AcrAB外排泵的调节大肠埃希菌的周质连接蛋白MppA对acrB的转录亦起负向调节作用。有人推测MppA可能通过减小膜两侧质子压力差而导致转运子AcrB的能量缺