心肌缺血／再灌注对心肌细胞线粒体的影响及中药保护作用的研究近况

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1、心肌缺血／再灌注对心肌细胞线粒体的影响及中药保护作用的研究近况心肌缺血是由于冠状动脉阻塞或冠状动脉痉挛而致冠脉流量不足所引起的。心肌缺血可致心肌功能紊乱，并伴有严重的心肌细胞损伤。近年来，随着研究的深入，发现在心肌细胞的损伤和坏死中，线粒体首当其害，进而损伤整个细胞。线粒体结构和功能受损是导致缺血/再灌注(I/R)心肌不可逆损伤的重要原因之一，在心肌损伤机制中具有非常重要的作用。心肌保护的新途径——线粒体途径，已成为心肌保护研究的热点。1线粒体在缺血/再灌注过程中的改变自由基的产生Vandenhoek等[1]在离体心肌的I/R模型中证实线粒体电子转移与自由基的生成有关。当缺氧抑制呼吸链

2、时，辅酶Q被还原成半泛醌，后者在再灌注过程中与氧分子发生反应生成氧自由基，产生多种具有高活性的氧还原中间产物，统称为活性氧簇(ROS)。ROS改变呼吸链中复合物、复合物ATP酶及腺苷转移酶(ANT)的结构，使呼吸链活性受损[2]。破坏质膜上的离子泵，加剧因ATP耗竭而引起的细胞内离子失调。与膜磷脂中的不饱和脂肪酸成分发生过氧化反应，使膜流动性降低，通透性增高[3]。1.２线粒体Ca2+超载有学者推测[4]在缺氧过程中，由于线粒体内膜电位崩溃，单向转运体失活，Ca2+通过Na+/Ca2+(2Na+与1Ca2+)交换进入线粒体。复氧后，单向转运体恢复活性，Ca2+又通过其携带进入线粒体。I

3、/R后，过量的Ca2+在线粒体内积聚引起线粒体钙超载。后者能破坏呼吸链中的复合物，影响ATP的合成,增加细胞毒性自由基的释放，导致线粒体渗透性转运孔的形成，引起线粒体功能障碍，最终引起细胞损伤和死亡[5]。线粒体渗透性转运孔道(MPTP)MPTP开放目前被认为是心肌I/R损伤的重要机制之一。MPTP实际是由腺苷转移酶(ANT)形成[6]。研究结果表明，MPTP开放主要发生于再灌注开始后2~min[7]。其开放能引起线粒体膨胀和外膜的破裂，细胞色素C从内外膜间隙中释放，用假孕疗法或假绝经疗法,主要目的是抑制异位内膜组织,防止其在术中外溢而引起新的种植,同时还能缩小病灶、减少粘连、减轻局部

4、充血,利于手术。术后服用克痛汤,主要是为了杀灭残留病灶,防止手术造成的新种植灶。本法具有疗效高、显效快等优点,是一种值得推广的有效方法。线粒体损伤的保护途径.1线粒体Ca2+调节由于Ca2+在缺血和再灌注时通过不同的途径进入线粒体。因此，利用不同的阻断剂来阻断这些通路能减少线粒体Ca2+超载的发生。现已证实Na+/Ca2+交换体抑制剂钌红对再灌注/复氧后的心肌具有保护作用[12]。Griffiths等[4]在缺氧/复氧的鼠心肌上证实氯硝安定能促进复氧后心肌细胞功能的恢复。.2抑制MPTP的开放环孢菌素A(CsA)能通过抑制环孢菌素受体2D(CyP2D)来拮抗MPTP的开放[6]。但Cs

5、A不良反应较大，常规应用受限。丙酮酸和异丙酚是新发现的两种MPTP开放抑制剂[10，13]，可阻止MPTP的开放，保护线粒体的结构和功能。.3线粒体KATP通道以往认为质膜上的KATP通道(sKATP)是缺血预处理(IPC)的终末效应器。但近来的研究结果表明，位于线粒体内膜上的KATP通道(mKATP)在心肌保护中可能发挥着更重要的作用[14]。在大鼠和额兔的心脏中发现，mKATP通道开放剂二氮嗪能模拟IPC的保护作用，能被mKATP通道特异性阻断剂52羟葵酸(52HD)完全抑制[15]。mKATP通道开放对I/R心肌的保护机制可能与拮抗了线粒体内Ca2+超载的发生[16]、促进了AT

6、P的生成[17]、减少了线粒体自由基的产生有关[18]。.4底物补充心脏能利用多种底物代谢生成能量。而缺血缺氧时，则主要通过其他低效代谢途径提供能量[19]，这些代谢途径容易造成心肌特别是线粒体内的代谢中间物耗竭。因此，补充这些代谢中间物对心肌能量的保存具有重要意义。中药对心肌缺血／再灌注线粒体损伤的保护.1单味药物牡丹皮：研究发现丹皮酚能降低线粒体膜胆固醇/磷脂的比值，减少心肌细胞游离脂肪酸含量，改善Ca2+[ATP酶活性，改善和调节线粒体膜脂的流动性。表明丹皮酚能明显改善缺血再灌注损伤心肌线粒体膜的结构和功能，与保护心肌细胞膜脂结构有关［20］。银杏叶：银杏叶提取物可有效抑制缺血所

7、致线粒体膜磷脂含量减少，MDA水平增高，提高线粒体Ca2+[ATP酶及胞浆SOD酶活性，EGB对缺血心肌的保护作用可能与其增加胞液SOD活性、防止线粒体膜脂质过氧化、维持线粒体膜Ca2+[ATP酶活性、改善缺血心肌细胞Ca2+转运有关[21]。缬草：研究缬草提取物中活性最强的成分缬草单萜氧化物(VMO)，发现VMO对细胞膜ATP敏感性钾通道无影响，而对线粒体膜KATP(mitoKATP)有直接开放效应。提示缬草提取物的心肌保护作用与其对mito