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1、浅谈白化病的遗传研究东北师范大学生命科学学院09级生物科学类张邦蛟1254409007130024摘要：白化病(albinism)是由黑色素(melanin)合成相关基因突变导致黑色素沉着减少或缺失引起的一类遗传性疾病的总称。根据临床表现涉及的组织、器官、系统的复杂程度,白化病分为非综合征白化病和综合征性白化病两大类,每一类包括若干病种,而有些病种又可根据基因座的不同区分为若干型,各型都存在一定程度的等位基因遗传异质性。本文主要简单介绍白化病的遗传研究，并以眼皮肤白化病为例从遗传机理、遗传特征、检测和治疗手段以及遗传咨询等方面对白化病进行简要的论述。关键词：白化病；O
2、CA；产前诊断根据临床表现涉及组织器官的复杂程度,遗传学上常将白化病(albinism)分为两大类,即非综合征性(nonsyndrom-ic)白化病和综合征性(syneromic)白化病。非综合征性白化病进一步依据临床表现涉及的器官不同,分为仅有眼色素缺乏和相应症状的眼白化病(ocularalbinism,OA)及眼、皮肤和毛发均有色素缺乏的眼皮肤白化病(oculocutaneousalbinism,OCA)两种。眼皮肤白化病以前曾被称为全身性白化病或泛发性白化病。4个不同的常染色体基因发生突变,均导致该病发生,由此进一步将OCA分为4型(OCA1~OCA4),(见表
3、1);综合征性白化病一般都有一定程度的OCA表型,又有其他系统的明显异常,称为白化病相关综合征(见图1)。也有学者将白化病分为眼皮肤白化病和眼白化病两类,各种综合征性白化病不归入白化病范畴。1．白化病的遗传机理1.1OA OA呈X连锁隐性遗传,是所有已知白化病各型中惟一的一种与性染色体连锁的类型。临床表现仅发生在眼部发病率约为1/60000。OA1基因位于Xp22,长约40kb,有9个外显子,编码404个氨基酸残基构成的蛋白质。1.2OCA酪氨酸酶基因(tyrosinasegene,TYR)、P基因、酪氨酸酶相关蛋白-1基因(tyrosinaserelatedprot
4、ein-1gene)和膜相关转运蛋白基因(membraneassociatedtransporterprotein,MATP)突变都可导致OCA的发生,由此将OCA进一步区分为4型,即OCA1-OCA4。1.2.1TYR基因与OCA1 眼皮肤白化病Ⅰ型(OCA1)由酪氨酸酶(tyrosinase)基因异常引起,该基因定位于11q11-21,长度超过65kb,包含5个外显子和4个内含子,编码由529个氨基酸残基构成的酪氨酸酶蛋白。1.2.2P基因与OCA2 OCA2是世界范围内常见的眼皮肤白化病类型,在非洲某些地区,发病率可达到1/3900。其致病基因P基因也称为OCA
5、2基因,定位于15q11.2-12,全长250-600kb,有24个外显子,其中外显子1为非翻译区,外显子19转录后被选择性剪切。1.2.3TYRP-1基因与OCA3以前认为OCA3有两种相似的表型,即红色OCA(refousOCA,ROCA)和棕色OCA(brownOCA,BOCA)。近来有研究显示,BOCA可能是黑色人种中的OCA2。OCA3主要发生于黑色人种,在南非的发病率约为1/8500。TYRP-1基因定位于9p23,包含8个外显子和7个内含子,其中外显子1为非翻译区。1.2.4MATP基因与OCA4鉴于部分OCA患者并未检出以上基因的异常,有人早就推测还有
6、其他基因座上的基因突变导致OCA的发生。2001年,首次确定膜相关转运蛋白(membrane-associatedtrans-porterprotein,MATP)基因为第4个OCA相关基因。MATP基因位于5p,其长度接近40kb,有7个外显子,编码530个氨基酸残基构成的蛋白序列。2．白化病的生化机理2.1人类的眼皮肤白化病Ⅰ型OCA1是由定位于11号染色体的酪氨酸酶(TYR)基因突变引起。酪氨酸酶是I型跨膜蛋白,为75KD的含铜糖蛋白酶。酪氨酸酶是黑素合成的限速酶,其在黑素合成过程中发挥酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶和DHI氧化酶的作用,且其催化活性需要适当的黑素小体
7、腔内pH值。最近发现,人的酪氨酸酶还有DHICA氧化酶活性,但小鼠则没有。在非黑素细胞,通过增加胞内细胞器的pH值,酪氨酸酶可被转运至高尔基体,并最终进入黑素小体。故影响酪氨酸酶在黑素小体膜上定位和黑素小体腔内pH的因素,以及酪氨酸酶功能改变,均可导致色素合成障碍。2.2眼皮肤白化病Ⅱ型OCA2的致病基因是定位于15q11.2-12的P基因,表达产物P蛋白为110KD的非糖化蛋白,定位于黑素小体膜上,含有12个跨膜区域。溶酶体相关性细胞器被认为含有ATP驱动的氢泵以产生腔内的酸性环境,同时阴离子必须被转运到黑素小体的腔内。P蛋白与一种已知的阴离子转运
