美国植物药开发与审评寇秀静

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1、美国植物药开发与审评从首个植物药NDA批准探讨寇秀静2012SFDAAdvancedDrugRegistrationTraining1声明本人为罗氏制药公司员工原就职于北京大学药物信息与工程研究中心演讲中所陈述观点仅代表演讲者本人观点，不代表罗氏制药公司或北京大学立场2报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品行业指南2FDA批准的首个植物药3美国植物药开发现状43什么是植物药？发酵产品高度纯化的植物原料药化学修饰的植物原料药过敏原提取物疫苗4药品缓解、治疗、治愈、诊断或预防疾病或其相关症状（疾病声明）膳食补充剂保持健康（结构或功能声明）植物药vs.膳食补充剂

2、以用途及标签区分植物药&膳食补充剂5Source：FDAFood,DrugandCosmeticsAct有助记忆力治疗健忘症6改善睡眠治疗失眠7从植物开发新药的方法活性混合物单一活性成分植物药高度纯化药物一个种属一个化合物一个药物一个或多个种属一个多个化合物一个植物药8草药产品以往人用经验专家意见文献回顾安全性与有效性数据不必包括根据临床试验植物药临床数据要求与非植物药无区别必须证明临床有效性和安全性产品质量标准FDA欧洲及加拿大植物药上市批准：不同监管要求9报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品行业指南2FDA批准的首个植物药3美国植物药开发现状410F

3、DA:植物药产品行业指南IndustryGuidelinesforBotanicalDrugProducts2004年7月发布11Source：FDAWebsite指南的基本原则不要求进一步纯化不必一定证实植物产品的活性成分质量控制扩展至原药材非临床评估可以减少或推后安全性及有效性标准与非植物药相同早期临床研究研究要求:对非临床药理/毒理研究/CMC的早期要求可以明显减少12植物药临床研究认可人类既往使用经验FDA通常采用以往非对照人类使用经验，以加速早期阶段有限的评估治疗可能性的研究对支持IND申请的CMC和非临床评价的要求取决于：以往人用经验与传统剂

4、型和用法的差异申请的临床研究规模13植物药审评:不同的要求IND安全性审评早期研究(I/II期)充分的质量控制(CMC,单批次是可接受的)支持安全性的其他人用经验？需要的临床前毒理研究?扩大研究(III期)多批次，稳定性和规格重复剂量动物毒理研究新药申请安全性/有效性;质量及疗效一致14FDAGuidance:M3NonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsforPharmaceuticalshttp://www.fda.gov/cder/guidance/1855fnl.pdf15纯化

5、合物完全遵循要求的毒理研究－两个种属动物支持首次人体研究及治疗期用于毒理研究的原料药批次非高度纯化植物药人类既往使用经验有助于安全性评估－动物毒理研究可减少或推迟用于毒理或药理毒理或药理研究的原料药批次与临床研究相似非临床研究16活性成分及每个成分的特征不完全明确由于植物药的生物学属性，保持其稳定性有一定困难批次间的不一致性栽培后加工方法的改变及其对于治疗效果的潜在影响进一步使植物性药材的质量问题复杂化植物药独有的监管问题17Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008植物药的质量控制比

6、高纯化药物更为复杂，合理的质量保证必须实施有效的方法包括：控制种植中的原药材“指纹图谱”进行标志化合物色谱分析并开发临床相关的生物活性测定以量化其作用虽然可能达不到高度纯化药物所要求的在分子水平程度上批次间的一致性，但基于多种分析技术的综合评估有可能提供质量控制的必需水平上市的批次是否可以观察到与临床试验中相同的治疗效果植物药监管问题18植物药监管问题严格的CMC治疗等效CMC/变化治疗等效？小分子化学药物植物药19稳健的CMC控制（原药材，抽提及纯化）采用临床相关的生物活性测定（活性成分不详或较多，缺乏与疗效关联的化学标志物）平坦的剂量响应关系（无剂量限制

7、安全问题）III期临床试验对植物药进行多批次检验－批次与治疗阴性关系应当考虑上市后确证性研究植物药监管问题确保质量及上市批次的疗效一致性20Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品指南2FDA批准的首个植物药3植物药开发现状421FDA首个批准上市的植物药VeregenTM2223通用名：茶多酚（kunecatechins）原料药：绿茶叶水提物15%局部外用软膏适应症：外生殖器及肛周尖锐湿疣开发公司：德国MediGeneAG批准日期：2006年

8、10月VeregenTM24批准：21个国家上市：5