抗帕金森—医学课件

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1、第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药是一组疾病的总称。共同特征是慢性进行性中枢神经组织退行性变性。包括：帕金森病（Parkinson’sDisease,PD）-震颤麻痹阿尔茨海默病（Alzheimer’sDisease,AD）-原发性痴呆亨廷顿病（舞蹈病）（Huntingtondisease,HD）肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateralsclerosis,ALS）中枢神经系统退行性疾病概述知识扩展病因病机兴奋毒性学说：兴奋性神经递质如谷氨酸释放激动AMPA、NMDA和mGLuR及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使

2、钙大量内流导致细胞钙超载，导致神经元选择性损伤。细胞凋亡学说：特殊生长因子缺乏导致基因转录改变和凋亡蛋白激活诱发细胞凋亡。氧化应激学说：线粒体氧化磷酸化过程产生的氧自由基过多或清除氧自由基功能减退导致失衡，氧自由基攻击关键酶、膜类脂和DNA，导致细胞死亡。第一节抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’sdisease,PD）又称震颤麻痹（paralysisagitans）主要表现为进行性锥体外系功能障碍。该病名称的由来1817年由英国医生JamesParkinson（1755-1824）在其发表的文章ESSAYONTHESHAKING

3、PALSY中描述的。医生对找不到明确病因的称为原发性帕金森病，否则为继发性帕金森综合征（动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性）。原发性PD好发于50～60岁，男多于女。随着社会老龄化，呈上升趋势。典型症状静止性震颤肌肉强直进行性运动徐缓：启动缓慢，停止困难共济失调此外尚有知觉、识别、记忆障碍、痴呆等。按病因分类：原发性：帕金森病继发性：帕金森综合症血管源性（腔隙性脑梗塞、动脉硬化、脑出血）脑炎后遗症化学药物毒物（氟桂嗪、奋乃静、利血平、CO、甲醇等）代谢性（基底节钙化、肝脑变性）肿瘤（基底节区肿瘤）PD的病因和病机多巴胺学说现认为帕

4、金森病是因黑质-纹状体多巴胺能神经通路神经元退行性变，导致纹状体内缺乏多巴胺所致。黑质纹状体尾状核壳核黑质1-DA能神经元2-ACh能神经元3-尾壳核神经元4-脊髓前角运动神经元纹状体多巴胺学说：黑质中的多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，与纹状体神经元形成突触，并释放DA（抑制性递质）；同时纹状体内存在ACh能神经元释放ACh（兴奋性递质）。正常时二者处于平衡，共同调节运动神经功能。PD病患者黑质病变，DA合成释放减少，使ACh能神经功能相对增强，因此出现肌张力增高的症状。尾核壳核多巴胺受体亚型分布D1类受体D1纹状体、新皮质D5海

5、马、下丘脑D2类受体D2纹状体、黑质致密部、垂体D3嗅结节、伏隔核、下丘脑D4额叶皮质、髓质、中脑支持多巴胺学说的证据1.死于PD的患者，纹状体中DA含量仅为正常人的5%～10%。2.提高脑内DA含量或应用DA受体激动剂，可显著缓解PD症状。3.耗竭中枢DA或阻断DA-R，或用神经毒素选择性地破坏黑质DA能神经元，或长期使用DA受体拮抗药，均能诱发本病。4.胆碱受体阻断药可以缓解本病症状。1、外因作用-毒物接触学说近年来认为PD与接触一种1-甲-4-苯-四氢吡啶（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。用这种物质可复制

6、出灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MPTPMPP+（有神经毒性）↓DA能神经元变性坏死MAO-BMAO-B抑制剂有关PD病因的研究进展（了解）2、内因变化（氧化应激说）正常时，脑内递质（DA、NA等）通过MAO氧化、脱胺产生的过氧化氢（H2O2）通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除。氧化应激时，DA多途径氧化代谢，产生大量的H2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下生成毒性更大的羟自由基。老年人这两种酶的含量、活性减少（PD病人此二酶更少），无法清除自由基。自由基通过氧化神经细胞膜类脂，破坏DA神经元膜功能或直接破坏DNA，最终导致

7、神经元变性坏死。有关PD病因的研究进展（了解）3、医源性PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。DAO2-/·OH→加重震颤麻痹症状MAO-B有关PD病因的研究进展（了解）治疗思路1、根据多巴胺学说拟多巴胺药物中枢胆碱受体阻断药2、根据氧化应激学说即采用MAO-B抑制剂和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-B抑制剂、VitE与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量3、其他：胚胎干细胞移植、基因治疗等治疗PD的药物分类抗胆碱药（

8、苯海索、苯扎托品）拟多巴胺类药物多巴胺的前体药（左旋多巴）左旋多巴增效药AADC抑制药（卡比多巴）MAO-B抑制剂（司来吉兰）COMT抑制药(硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋)多巴胺受体激动药(溴隐亭、培高利特、