心力衰竭与心肌重构jm

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1、心力衰竭与心肌重构唐其柱心肌重构cardiacremodeling；myocardialremodeling在内源性或外源性因素影响下，心肌结构、代谢和功能的不断调整主要表现为左心室和（或）右心室空间构象和生物学效应的改变器官、组织、细胞、蛋白和基因五个层次器官和组织水平局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁增厚、质量增加局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁变薄、运动减弱；细胞水平不能分裂的单个心肌细肥大间质成分如成纤维细胞增殖，胶原合成和分泌增加，并伴随着心肌细胞凋亡心肌组织成分改变心肌细胞排列紊乱非心肌细胞和细胞外基质非心肌细胞（占细胞总数的2/3）成纤

2、维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞细胞外基质（ECM）结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖最主要的是纤维状的I型和Ⅲ型胶原蛋白和基因水平心肌细胞核内基因表型改变，胚胎型基因如β-MHC被激活，成熟型基因如α-MHC表达下降，细胞蛋白合成增加促进心肌纤维化的基因表达增加，如结缔组织生长因子CTGF、转化生长因TGFβ，Ⅰ型和Ⅲ型胶原等心肌重构贯穿心衰发展全过程心肌结构功能正常亚临床心室功能障碍心肌重构临床心衰数年数年/数月舒张障碍MIVH收缩障碍心衰进展/猝死冠心病高血压心肌病瓣膜病病理生理过程启动阶段心功能受损急性期，神经－体液调节机制迅速激活以维持血压和器官血流灌注

3、，同时，心肌重构立即启动稳定阶段代偿性心肌肥大使室壁应力恢复正常，心功能可维持在正常水平，神经－内分泌系统逐渐平息恶化阶段心肌重构并不停止，持续缓慢而隐匿进展，有害的一面逐渐显露，进入心肌重构恶化阶段恶性循环阶段血流动力学稳态破坏，神经－体液调控机制再度激活，心肌重构向适应不良方向进展，形成恶性循环内源性蛋白与心肌重构cFLIPLmcd1CTSLMindinSca1ATF3RALTA20等10多蛋白MAPK、AKT、EGFR及TGFβ-Smad等信号通路心肌重构胸主动脉结扎诱导的Mindin基因敲除小鼠心肌肥厚较野生型恶化血管紧张素II诱导的Min

4、din基因敲除小鼠心肌肥厚也较野生型恶化TangQZ,etal.JMolMed.2012Mindin参与高血压相关心肌重构敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的小鼠心肌AKT-GSK3β/mTOR/FOXO3a信号通路蛋白表达TangQZ,etal.JMolMed.2012TangQZ,etal.JMolMed.2012敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的小鼠心肌纤维化敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的小鼠心肌TGFβ-Smad纤维化通路激活TangQZ,etal.JMolMed.2012

5、心衰发病率高全球有超过2600万人患有心衰2003年调查，中国内地成年人心衰的患病率0.9%，约有心衰患者450万人全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元住院费用占治疗费用的60%-70%预后阴暗Framingham心脏研究40年连续研究5年死亡率男性为75%、女性62%；10年死亡率男性为89%、女性79%。心衰的治疗目标预防心肌重构逆传心肌重构Annualsurvival(%)Hospitalizations/year1007550250IIIIIIIV110SurvivalHospitalization.1CHF的药物治疗通过正性肌力药物增加心肌收缩

6、力扩血管药减轻前（或后）负荷β-受体阻滞剂或ACE抑制剂等缓解以心肌肥大和纤维化等为特征的心室重构利尿剂LNMI（%）-阻滞剂钙拮抗剂ACE抑制剂13%9%6%7%经治疗时间校正的均值和95％可信限*P<0.01，不同药物之间＋P<0.10，不同类型药物之间Schmiederetal,JAMA.1996;275:1507-1503.不同药物逆转心肌重构的作用慢性心衰治疗方案‘金三角’中国心衰诊治指南2014推荐慢性心衰标准和基本治疗方案为‘金三角’ACEI+β阻滞剂+醛固酮拮抗剂ACEI为心衰治疗的‘基石’PARADIGM-HF一项平均随访时间长达27个月的大

7、型3期临床试验旨在探讨LCZ696能否替代传统的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)迄今为止全球最大规模的心衰临床研究2014年欧洲心脏病学会(ESC)大会上公布LCZ696血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶的双重抑制剂每天口服2次以独特的多重方式发挥作用，增强保护心脏的神经内分泌系统（利钠肽系统），同时抑制由于RAAS系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）激活而引发的有害作用设计共纳入8399名NYHA分级为2-4级的心衰患者纳入标准为LVEF≤35%、血利钠肽水平升高以及至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4

8、周患者可能仍需使用β受体阻滞剂或醛固酮