单抗制剂在内分泌疾病的应用

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1、单抗制剂在内分泌科领域的应用叶小珍概述1890年Behring和北里柴三郎发现白喉抗毒素,建立了血清疗法,开创了抗体制药。1937年Tiselius用电泳法将血清蛋白分离为白蛋白、α、β、γ球蛋白，并证明抗体活性主要存在于γ球蛋白组分。抗体是指能与相应抗原特异性结合具有免疫功能的球蛋白。抗体的产生：机体免疫系统受抗原刺激后，B淋巴细胞被活化增殖和分化为浆细胞，由浆细胞合成和分泌的球蛋白。20世纪60年代发现多发性骨髓瘤是浆细胞癌变形成的恶性增殖性疾病。病人血清中出现同抗体结构类似的球蛋白，统称为免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）。所以Ig是化学结构的概念，而抗体是生物学功能的概

2、念。多克隆抗体：病原微生物含有多种抗原决定簇的抗原物质，因此这些抗体制剂也是多种抗体的混合物，故称多克隆抗体。1975年Kohler和Milstein首先利用B淋巴细胞杂交瘤技术制备出单克隆抗体（monoclonalantibodyMcAb）。单克隆抗体具有高度特异性、均一性、来源稳定、可大量生产等特点，为抗体制备和应用提供了全新的手段，还促进了基础和临床医学的发展。单克隆抗体作为抗体制剂，在临床上主要用与疾病的诊断和治疗。单克隆抗体检测与某些疾病有关的抗原，辅助临床诊断。用放射性核素标记单克隆抗体进行肿瘤显像，做免疫定位诊断。单克隆抗体用于临床治疗，CD3单克隆抗体作为免疫抑制剂对器官移植

3、免疫排斥有抑制作用。以单克隆抗体作为载体的药物对肿瘤进行定向治疗。单克隆抗体单克隆抗体是将抗体产生细胞与具有无限增殖能力的骨髓瘤细胞相融合，通过有限稀释法及克隆化使杂交瘤细胞成为纯一的单克隆细胞系而产生的。一、人鼠嵌合抗体抗原抗体结合功能—抗体可变区（V）同种性免疫源性—抗体稳定区（C）在基因水平上将鼠源单抗的H和L链可变区基因分离出来，分别与人Ig的H和L链的稳定区（C）基因连接成人-鼠嵌合抗体的H和L链基因，再共转染骨髓瘤细胞，就能表达完整人-鼠嵌合抗体。二、改形抗体（CDR移植抗体）Ig分子中参与构成抗原结合部位的区域是H和L链V区中的互补决定区（CDR区），而不是整个可变区。H和L链

4、各有三个CDR，其它部分称框架区。用鼠源单抗的CDR序列替换人Ig分子中CDR序列，则可使人的Ig分子具有鼠源单抗的抗原结合特异性。可消除免疫源性。三、小分子抗体基因工程小分子抗体仅表达鼠源单抗的V区片段，相对分子量为原抗体的1/80～1/3。即保留CDR区，而Ig分子中的C区不表达。小分子抗体类型有：①Fab片段抗体②Fv抗体③单链抗体④单域抗体⑤最小识别单位四、双功能抗体双功能抗体就是双特性抗体。它是一种非天然性抗体。其结合抗原的两个臂具有不同的特异性。构建方法：⒈化学交联法⒉生物学方法（杂种-杂交瘤）⒊基因工程法五、抗体融合蛋白抗体融合蛋白广义属双功能抗体。类型：①配基-配基型融合蛋白

5、；②配基-Ig型嵌合蛋白；③配基-Fv型融合蛋白；④受体-Fv型融合蛋白；⑤酶-抗体型融合蛋白；GAD抗原肽抗体1型糖尿病采用把耐受原基因GAD片段移植在IgG重链N端的融合子——GAD抗原肽抗体通过逆转录病毒对NOD小鼠进行基因治疗。初步实验显示，GAD抗原肽抗体通过逆转录病毒对NOD小鼠进行基因治疗能使NOD小鼠糖尿病发病延迟并降低了其发病率。小剂量抗CD3单克隆抗体1型糖尿病---有效逆转新发1型糖尿病抗移植排斥药以体液免疫为主的重症肌无力动物模型抗CD3单克隆抗体OKT3自1986年被FDA批准用于临床以来，在肾、心脏、骨髓等实体及非实体器官移植后的抗排斥反应中有着广泛的应用.近年来

6、在1型糖尿病等自身免疫病的治疗中也取得了良好的临床疗效。但是抗CD3抗体与Fc受体相互作用引起的丝裂原活性以及鼠抗体的免疫原性给抗体的临床应用带来严重的毒副作用。Th1或Th2型细胞因子或抗细胞因子单抗，IFN-γ单抗自身免疫性糖尿病动物实验中已证实用逆转录病毒为载体构建的IL一4基因疫苗、IL一10基因疫苗均能有效地防止糖尿病的发生。抗CD22单克隆抗体自身免疫性糖尿病动物实验抗CD20单克隆抗体1型糖尿病与IL-10基因联合免疫治疗对胰岛β细胞具有保护作用动物实验抗VEGF抑制剂治疗糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、新生血管性老年黄斑水肿/变性(AMD)、新生血管性青光眼、卵巢癌、胰

7、腺癌作用：阻断VEGF的作用，可以抑制白细胞淤滞、视网膜细胞问黏附分子一1的表达和血-视网膜屏障的破坏、减少视网膜微血管的渗漏，有效治疗DR。抗VEGF抑制剂按作用途径可以分为：VEGF受体嵌合蛋白、VEGF中和抗体、反义寡聚脱氧核苷酸和选择性VEGF受体激酶抑制剂，其中选择性VEGF受体激酶抑制剂可能为较有前途的抑制剂。目前，FDA批准上市的VEGF抑制剂主要有3种：哌加他尼钠、兰尼单抗和贝伐单抗，其中已被