抗抑郁药物的治疗策略

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1、抗抑郁药物治疗策略北京安定医院蔡焯基抗抑郁药物治疗策略一、总体治疗策略的发展趋势二、当前的策略重点一、总体治疗策略的发展趋势转变药物研发和临床应用的方向将注意力从当前的治疗转移至临床前的药物研发和早期临床药理学方面。（NIMH）对于现有的治疗方法（居于临床现象学的对症治疗方法，根据临床试验研究组间差异或改变来选择药物治疗的方法），转移至通过各亚人群的支持试验，识别个体反应的可靠预测因子（如，包括获益和不良反应的生物标识），根据这些个体化的生物指标为患者选择某一个体化的特定治疗以获得预期疗效，避免不良反应。同理，也可以寻找预治方法（即干预方法），在疾病早期使用以预防残疾。

2、NIMH主任ThomasInsel的观点寻找预示早期疾病和药物治疗新靶点途径表观遗传学改变脑环路激活细胞内信号通路调节脑结构改变神经可塑性RNA表达改变以及蛋白质组学代谢标志物新的进展一个新的抗抑郁药物作用靶点的关注点—谷氨酸受体，已取得了抗抑郁药物数小时内快速起效而非数周起效的早期证据；NIMH已提出了名为“难治性抑郁的快速起效治疗（RAPID）题案”；代谢型谷氨酸受体5拮抗剂的实验有望为患有智力缺陷的脆性X综合症患者提供帮助；二、当前的策略重点策略一：以药物受体药理学特征为导向；策略二：以药物药代动力学特征为规范；策略三：重视抑郁两种临床相的诊治；策略四：严防自杀是抗

3、抑郁治疗的关键策略。策略一：以药物受体药理学特征为导向抗抑郁药物的疗效和不良反应与靶受体的药理学特征密切相关；与药物疗效相关的靶受体主要有DA、5-HT、NA能受体、σ受体和5-HT转运体、NA转运体、谷氨酸受体以及褪黑激素能激动和互补性5-羟色胺2c拮抗作用等；与药物不了反应相关的靶受体主要有H1、ACH、Alpha1、Alpha2、以及5-HT2、5-HT3和5-HT转运体、NA转运体等。StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)一）疗效与靶受体药理学特征关系的新进展单胺类神经递质代谢失调假说一直用于解释抑郁障碍和抗抑郁药物疗效

4、的理论。但并未被证实是抑郁乃至双相障碍的主要发病机制。实际上，仅靶向单胺并不是缓解抑郁症状的必备条件。目前，前沿研究提出了与单胺假说并列的其他模式：如兴奋性中毒、神经炎症、新陈代谢和细胞氧化还原（肌细胞氧化应激）模型，揭示出一些与疾病相关的受体，并正在研发新的有效药物。兴奋性中毒模型谷氨酸系统功能失调（如N-甲基天冬氨酸受体复合体即NMDA）在双相情感障碍（包括双相抑郁）的病理生理机制中发挥关键作用，谷氨酸受体复合体呈现的基因遗传多态性与这类障碍相关。兴奋性中毒模型研究表明：1、谷氨酸释放抑制剂利鲁唑（FDA推荐用于治疗肌萎缩侧索硬化症）50-200mg/d治疗8周，MA

5、DRS评分，结果显示抑郁症状显著改善。2、非竞争性NMDA受体阻滞剂氯胺酮单剂量静脉注射联合碳酸锂或丙戊酸纳治疗，在给药40分钟内即可减轻抑郁症状，药效可持续到给药后的第三天。总体约71%的患者有效，且不会显著增加轻躁狂或躁狂，但会引起分离症状。炎症网络系统模型炎症网络系统功能的异常活化与双相抑郁证候学存在因果关系；双相躁狂和抑郁患者的促炎因子（白细胞介素-6和肿瘤坏死因子TNF-α）浓度升高；碳酸锂通过对促炎/抗炎网络系统的调节作用治疗双相障碍；炎症网络系统模型环氧合酶-2（COX-2）抑制剂可保护性对抗谷氨酸盐诱导的神经毒性作用；COX-2可阻止正常衰老过程中神经元内

6、细胞活性因子、前列腺素和肿瘤坏死因子（TNF）的增加；COX具有对下丘脑-肾上腺轴的调节作用。炎症网络系统模型研究表明：COX-2抑制剂塞来考昔作为潜在的抗抑郁剂400mg/d联合一种心境稳定剂或抗精神病药治疗Ⅰ/Ⅱ双相抑郁成年患者，结果患者抑郁症状均有改善；抗炎治疗途径在双相情感障碍中可能起到了快速抗抑郁的作用。新陈代谢活动模式神经元胰岛素介导的多重生物活动是以新陈代谢（如增加葡萄糖的摄取）、神经调节（如抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取）、生长调节（如促进神经突触的外伸和发生）以及神经内分泌为主要特征。总体而言，细胞学、分子学以及生理学研究数据均显示胰岛素在正常（和病态

7、）的记忆过程中都发挥着重要的作用。新陈代谢活动模式研究表明：胰岛素增敏剂罗格列酮对重性抑郁患者有抗抑郁作用；在研项目：1、鼻饲胰岛素和胰岛素促秘剂（如肠促胰岛素）对双相患者的抗抑郁效果。2、节食、减肥手术以及饮食调节（如生酮膳食疗法)能否改善双相障碍患者的症状.抗氧化剂作用模式氧化应激和细胞氧化还原过程的异常在双相障碍的病理生理学机制中发挥作用；锂盐和丙戊酸纳可以保护神经元不受氧化应激的损害；谷胱甘肽是分布于多种组织的抗氧化剂；双相障碍患者体内谷胱甘肽水平异常；谷胱甘肽产生的速率受其前体半胱氨酸的限制；抗氧化剂作用模式N-乙酰