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1、强效、长效的选择性阿片受体拮抗剂 全脑保护剂替代纳洛酮抒纳®盐酸纳美芬注射液国药准字H20080652国家西药新药辽宁海思科制药梁华孟多种神经损害因子参与神经损伤的产生原发性神经损伤多种内源性神经损害因子的释放和蓄积神经元能量迅速消耗局部代谢产物堆积微循环障碍局部血液粘度升高红细胞压积升高红细胞变形能力降低血管舒缩功能紊乱血管内皮细胞损伤血管痉挛血浆外渗颅内压升高、脑缺血、脑水肿等瀑布级联反应继发性神经损伤1.阿片及其阿片生物碱第一节阿片生物碱类镇痛药阿片与鸦片战争TheOpiumWars (1839-1842)阿片与鸦片战争TheOpi
2、umWars (1839-1842)含阿片生物碱类植物：罂粟1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。阿片受体及阿片肽阿片受体阿片受体的多型性及功能：m:与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关k：与镇痛、缩瞳、镇静有关d：与精神活动有关研究史：吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质。1973年Snyder等提出脑内存在阿片受体。1975年Hughes等成功分离出脑啡肽。1992~1993年克隆出μδκ阿片受体。内源性阿片样物质脑菲肽-内菲肽强菲肽内源性抗痛系统及抗痛机制内阿片肽能神经元→释放内阿片肽→激
3、动阿片受体→通过G蛋白偶联机制→抑制AC→Ca2+内流↓、K＋外流↑→前膜递质（P物质等）释放↓→突触后膜超极化→阻止痛觉冲动的传导、传递→镇痛过量内阿片肽是多种神经损害因子之一[1]GentileNT,etal.AnnEmergMed,1993,22:1023.[2]洪涛等,国外医学神经病学神经外科学分册,1992,19(1):35-37.内源性阿片肽(EndogenousOpioidPeptides，EOP)，简称内阿片肽，它们是中枢神经系统中广泛分布的一种神经多肽，在机体正常水平下起着神经递质或阿片样作用[1]。80年代以来的实验研
4、究表明，过量内阿片肽与中枢神经系统损伤密切相关，是一种神经损害因子[2]。以往内阿片肽多指β-内啡肽(β-EP)，而近年研究表明主要是强啡肽(Dyn)参与损伤后继发性神经病理的不可逆改变[2]。内源性阿片肽加害了急性脑损伤过程内源性阿片肽在急性脑血管病、颅脑外伤、心肌梗塞、休克等强应激状态时大量释放，产生镇痛、引起欣快感、安慰情绪、下调心血管和呼吸系统活性等，以减轻应激反应的烈度，扮演了“绥靖”性的加害角色。内源性阿片肽受体类型脑内部位生物反应脑啡肽δ中脑认知，心血管中枢功能，情绪内啡肽μ和β内啡肽脑干呼吸，疼痛，激素分泌强啡肽κ大脑疼痛
5、激素分泌强啡肽是参与神经损伤的主要内阿片肽[1]HermanBH,etal.JPharmacolExpTher,1988,232(27).[2]FadenAI,etal.RegulaturyPeptides.1985,11:35-41[3]朱诚等.中华创伤杂志.1992,8(5):275-277Herman等[1]鞘内注射强啡肽后引起大鼠后肢瘫痪，注射5min内产生，15min时出现最大效应，24h出现前角神经元死亡，并有部分动物死亡。Faden等[2]给狗鞘内注射强啡肽可加重脊髓和颅脑损伤后血流灌注不足及增加死亡率。朱诚等[3]发现强啡
6、肽抗血清能减少猫颅脑损伤早期低血压及高颅压的程度、升高灌注压、减轻脑水肿、减轻显微及超微结构的损害。多种强烈应激时强啡肽过度释放兴奋交感神经-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴大脑皮层、下丘脑、垂体前叶、纹状体、灰质、外侧网状结构、蓝斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌强啡肽神经内分泌系统急性颅脑损伤急性脊髓损伤脑出血缺血性脑卒中脑外科手术连晓媛等,国外医学生理病理科学与临床分册,1998,18(4)脊髓损伤程度与强啡肽含量成正比结论：脊髓损伤越严重，强啡肽升高越明显，恢复至正常的时间越长，预后也越差。李明等,上海医学,1996,19(
7、12):683-686*050100150200250脑脊液中脊髓损伤4h后强啡肽含量(pg/ml)*P<0.01无脊髓损伤组(n=8)不完全截瘫组(n=16)47.33140.52血浆中完全性截瘫组(n=9)88.68181.76240.02202.07***颅脑外伤程度与强啡肽含量成正比刘予生等,中国治金工业医学杂志,1994,11(2)：71-73中型脑外伤组(n=23)*P<0.01对照组(n=13)重型脑外伤组(n=10)05001000150020002500血浆中颅脑损伤24h后强啡肽含量(pg/ml)938.771870.
8、322035.13**05010015020025077.08186.32227.58**脑脊液中结论：颅脑损伤越严重，强啡肽升高越明显，血浆中强啡肽含量变化可在一定程度上反映脑脊液中强啡肽含
