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1、阿司匹林抵抗与临床实践天津医科大学第二医院王林教授阿司匹林的历史1934年，德国费利克斯•霍夫曼在其上司阿图尔•艾兴格林的指导下第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，宣布了阿司匹林的问世。英国科学家JohnR.Vane爵士提出低剂量的阿斯匹林可以有效抑制血小板中血栓素(thromboxane)的分泌，并于1982年发现阿斯匹林抗炎机制，成为当年诺贝尔生理暨医学奖获得者之一。阿司匹林的历史自20世纪70年代起，阿司匹林作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的预防和治疗。1980年美国食品与药品管理局（FDA）核准阿司匹林用于脑卒中预防。198
2、5年，美国FDA又核准阿司匹林用于预防心肌缺血发作。l997年，美国糖尿病协会(ADA)建议，年龄超过30岁的糖尿病病人除非有过敏、胃肠对阿司匹林不能耐受、凝血功能障碍等危险因素外都应该服用阿司匹林。大量循证医学证据证实心脑血管疾病高危患者应用阿司匹林，可使心脑血管事件如心肌梗死、脑卒中减少25％。阿司匹林抗血小板的作用机制1970年即阐明其抗血小板作用机制，主要是抑制血小板的环氧化酶l(Cyclooxygenase1，COX-1)，而抗炎作用是抑制环氧化酶2(Cyclooxygenase2，COX-2)。阿司匹林使COX-1居于530
3、位的丝氨酸活性部位产生不可逆的乙酰化，导致该酶永久失活，阻断血小板TXA2合成，从而抑制血小板聚集。阿司匹林的血浆半衰期仅15～20min，但由于血小板没有合成蛋白的能力，不能生成新的COX-1，因此阿司匹林的抗血小板聚集作用可持续整个血小板生存期(10d)。近年研究发现仍有部分服用阿司匹林的患者不能充分抑制血小板功能而致临床血栓事件的发生，被称为阿司匹林抵抗(aspirinresistance，AR)。阿司匹林抵抗的不同定义生化阿司匹林抵抗(biochemicalaspirinresistance)：服用常规剂量阿司匹林不能有效抑制血
4、小板功能及血栓素合成者，即ADP诱导的血小板聚集率≥70％，及以5×10-3mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥20％临床阿司匹林抵抗(clinicalaspirinresistance)：临床上使用治疗剂量的阿司匹林仍发生血栓事件Weber等将AR分型为：I型抵抗(药动学型)，阿司匹林在体内不能抑制血栓素生成，但体外加入100mmol／L浓度的阿司匹林能完全抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素的合成；Ⅱ型抵抗(药效学型)，阿司匹林在体内外均不能抑制血栓素生成；Ⅲ型抵抗(假性抵抗)，非血小板依赖的血小板活化，指尽管服用阿司匹林能完全抑制
5、血栓素的合成，但低浓度的胶原(1mg／m1)便可引发血小板聚集。这种分类方法的可重复性和临床效用仍需加以验证。WeberAA,PrzytulskiB,SchanzAetal.Platelets,2002,13:37-40Patrono等提出用“治疗失败”来描述服用治疗剂量阿司匹林后不能有效控制缺血性事件发生的现象。美国胸科医师学会(ACCP)第7次抗栓与溶栓治疗会议指出“事实上，有些患者虽然长期服用ASA，但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是抵抗。治疗失败是所有药物治疗中常见的现象。考虑到动脉血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有
6、血管事件的全部原因，因而一种单一的预防措施仅能预防所有血管事件的一部分,因此出现治疗失败现象不足为怪”。PatronoC,CollerB,FitzGeraldGA,etal.Chest,2004,126(3suppl):234S-364S美国Hennekens等认为“阿司匹林抵抗”不能准确地解释服用阿司匹林人群发生的心血管事件，任何药物都不是百分之百的有效，阿司匹林也不例外。尽管部分病人存在所谓“阿司匹林抵抗”现象，但这并不妨碍将阿司匹林作为二级预防用药在临床上应用，提出将“阿司匹林抵抗”称为“治疗反应的变异”更为恰当。Henneken
7、sCH,SchrorK,WeismanS,etal.Circulation,2004,110:1706-1708国内，胡大一教授认为“阿司匹林抵抗”是不同患者对抗血小板药物治疗反应存在差异更为科学。胡大一,孙艺红.中华心血管病杂志,2006,34(12):1057-1058阿司匹林抵抗的机制尽管有大量关于阿司匹林研究，但阿司匹林抵抗产生的原因和机制尚不清楚。归纳现有文献大概有以下几种可能：剂量不足或患者依从性差：目前认为这是主要原因。环氧化酶-2(COX-2)的可能作用其它血小板活化途径的可能作用：阿司匹林仅阻断TXA2途径，故当凝血酶
8、、5-羟色胺、ADP、TXA2、肾上腺素等诱导剂存在时可通过其他途径引起血小板聚集，导致AR。血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体多态性在于Ⅲa亚单位的多态性,既可以是P1(A1／A1)或P1(A2／A2)纯合子，或
