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1、抗心肌缺血药物新的作用靶点1、离子通道相关靶点：①mitoKATP：mitoKATP通道开放剂在不影响血压和心率等血流动力学的情况下仍具有心脏保护作用,而且在保护作用范围内,不引起负性肌力作用。现在临床上应用的大多为非选择性钾通道开放剂,如吡那地尔虽然可减少由异常自律性和后除极引发的再灌注室性心律失常,但同时容易触发以折返为主要发生机制的缺血性室性心律失常。如果选择性开放mitoKATP则不会引起心律失常。因此,开发对mitoKATP具有更高选择性的开放剂,在保护缺血心肌的同时避免心律失常的发生,将对缺血性心脏病的治疗具有更重要的意义。②Ca
2、2+调节相关靶点：钠-钙交换器（NCX）是一种可兴奋细胞膜上的非ATP依赖的双向转运蛋白。缺血-再灌注初期,细胞膜损伤导致膜电位异常、通透性改变、大量Na+进入细胞,激活NCX，继发性地引起细胞内Ga2+超载,从而引起氧自由基(ROS)的产生和细胞凋亡比。同时,NCX又可以通过Ga2+激活的后除极引发缺血后心律失常。NCX阻滞剂具有保护心肌和抗心律失常作用,其中以KB-R7943为代表,但选择性较差。苯丙异硒哇类化合物选择性较好,但需进一步研究。钠—氢交换器(NHE)参与调节胞液值和细胞容量。分子克隆技术发现共有6个异构体,其中NHE异构体1
3、(NHE1)与心血管系统密切相关。缺血-再灌注时pH值的变化,激活NHE1导致Na+超负荷,继发性引起Ga2+超载,加重心肌损伤。此外,心肌缺血时ATP降低导致细胞膜上的蛋白酶和磷脂酶活化,这些酶的最适pH值在偏碱性范围,再灌注使已降低的pH值快速恢复,去除了对上述酶的抑制,造成细胞损伤甚至死亡。NHE1抑制剂保护心肌无种属依赖性,降低梗死范围、减轻ROS损伤、促进再灌注后心功能恢复、调节内皮素和一氧化氮水平、参与缺血预处理、减少心律失常及凋亡的发生。典型的代表药物阿米洛利、卡立普多等。2、内皮素受体：ET是目前发现最强的缩血管类物质之一。其
4、成员中的ET-1参与原发性高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、心律失常及动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生发展,成为上述疾病治疗的重要靶点。ET-1与ET-A受体结合作用于平滑肌细胞引起血管收缩和增生,与ET-B受体的一个亚型ET-B1结合介导内皮依赖性的平滑肌舒张,与ET-B2结合引起静脉血管收缩。ET-1的受体拮抗剂及ET转换酶抑制剂可抑制病理生理情况下ET-1的作用,对心血管疾病临床治疗具有广泛的应用前景。但最近研究发现药物阻断ET-B受体或敲除其基因对缺血后心脏有害,病理损伤范围扩大,9而这一作用是由ET-A受体激活所介导。因此发现
5、和运用更具选择性的ET-A受体拮抗剂可能会对心力衰竭等疾病的治疗更有价值。应用选择性ET-A受体拮抗剂,可预防室性心律失常,但ET-B受体对心律失常的确切作用仍有争议,部分ET-B受体拮抗剂并没有减少心律失常的作用。3、转录调节因子核因子-κB（NF-κB）：NF-κB是调节免疫反应、应激反应、细胞凋亡和炎症的中心环节。NF-κB的激活虽然能加重缺血损伤,但也可能通过缺血预处理引发心肌保护。研究发现NF-κB也参与由远距离器官缺血预处理所引起的延迟心肌保护作用。此外,NF-κB在动脉粥样硬化和冠心病中也起重要作用。随着对其研究的深人,NF-κ
6、B可能会成为心肌保护新的作用靶点,为基因治疗和新药的开发奠定基础。缺氧诱导因子-1（HIF-1）：HIF-1是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性的核蛋白,它能与靶基因结合,通过转录及转录后调控,使机体对缺氧、缺血产生适应性反应，减轻缺血后心肌损伤及促进心功能恢复，减少细胞凋亡。应用HIF-1α基因治疗不仅能表达血管内皮生长因子(VEGF),而且还表达其他缺氧诱导的血管生成和存活因子以及它们在内皮细胞上的受体,从而促进血管生成。HIF-1α基因治疗克服了单独VEGF表达基因导致新生血管渗透性过大的缺点。4、L-精氨酸一氧化氮途径抗心肌缺血一再灌
7、注损伤中,L-精氨酸一氧化氮途径的作用明显。细胞凋亡是缺血-再灌注中重要的损伤因子,开胸心脏手术中,缺血-再灌注早期凋亡也严重影响术后心功能恢复。在哺乳动物体内一氧化氮是一个重要的凋亡调节因子,具有引起凋亡和抗凋亡的双向作用,可能成为缺血性心脏病和心力衰竭的治疗靶点四氢生物蝶吟（BH4），作用于L-精氨酸一氧化氮途径,是一氧化氮合酶(NOS)合成一氧化氮所必需的。同时,BH4保留了Bcl-xL的N端同源核心区域,是其发挥抗凋亡作用的基础。在缺血-再灌注期间给予BH4、对心肌有多方面的保护作用。当BH4与人免疫缺陷病毒1型反式激活因子(TAT)
8、的蛋白转化区域相连接,通过TAT转化系统能够有效地将蛋白转化到靶细胞内并能在再灌注后立即发挥作用。在缺血前给予TAT-BH4,可以调节线粒体膜的通透性和抑制电压依赖
