细胞外基质降解在早产儿慢性肺疾病发生中的作用

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1、中华围产医学杂志2005年5月第8卷第3期ChinJPerinatMed,May.2005,Vol.8,No.3209·综述·细胞外基质降解在早产儿慢性肺疾病发生中的作用刘雪雁捧辛东肺内细胞外基质(extracellularmaxtnx,ECM)成分主要以往研究发现RDS早产儿BALF中促凝和纤溶活性的变包括胶原、弹性蛋白、蛋白多糖及私连糖蛋白等。尸检研究化:与自限的RDS早产儿组相比，发展为CLD的RDS患儿发现，早产儿慢性肺疾病(chroniclungdisease,CLD)患儿肺BALF中有更高的促凝活性和更低

2、的纤溶活性。可见，正常组织病灶内胶原蛋白沉积水平与纤维化程度呈正相关，患儿婴儿肺中的高促凝和高纤溶活性可能有利于迅速清除局部支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)中纤维蛋白，肺疾病时促凝活性虽与正常对照相近，而纤溶活胶原、纤维勃连蛋白(fibronectin,FN)及透明质酸等ECM性却处于低水平。因此认为，早期肺凝血和纤溶的失衡可能的含量也明显增加，其水平与疾病的预后密切相关〔1-3]影响了肺泡渗出物中纤维蛋白的清除，并促进CLD患儿肺ECM异常积聚是其合成与降解失衡的结

3、果，以往人们对泡隔机化的形成。Singhal的研究也发现，与正常对照组相ECM合成增加在CLD发生中的作用研究较多，近年来则对比，BALF中PA/纤溶酶净活性在自愈的RDS患儿和进展ECM的降解较为关注。降解ECM的酶类主要有丝氨酸蛋为CLD的RDS患儿中明显受抑，而后者的PA/纤溶酶净活白酶类和基质金属蛋白酶类(matrixmetalloproteinases,性较前者更低。因此，纤溶活性降低可能是早产儿RDS的MMPS)。下面就两大酶类在早产儿CLD中的作用和机制危险因素，而且降低的程度可预测是否向CLD发展[4

4、]。以加以概述。往对纤溶活性与CLD关系的研究多局限于生后早期，而关一、丝氮酸蛋白酶类于其在后期的修复、纤维化过程中和肺发育中的表达及作用丝氨酸蛋白酶类包括弹性蛋白酶、纤溶酶、纤溶酶原激缺乏研究。活物(plasminogenactivator,PA，包括尿激酶型即u-PA和2.PA/纤溶酶系统在CLD发生中的作用:多项研究证组织型即t-PA)等，其中以PA/纤溶酶系统为丰。纤溶酶本实，在各种形式肺纤维化患者的BALF中存在着纤溶酶原激身具有胰蛋白酶样作用，可直接参与ECM蛋白质成分，如活障碍，纤溶酶原激活系统与肺纤维

5、化的发生密切相关:(1)层戮连蛋白(laminin,LN),FN等糖蛋白或蛋白糖昔的蛋白PAI-1的促进纤维化作用:有学者发现，特发或博莱霉素诱核部分的降解;还可激活其下游的MMPS、潜在型细胞因子导的肺纤维化中PAI-1升高。也有实验发现，PAI-1过度表及炎症因子，而影响ECM的降解;也可激活潜伏态转化生达的转基因鼠在博莱霉素诱导后，肺纤维化更严重[s1;PAI-1长因子阿TGF-团，后者促进基质沉积。纤溶酶一旦形成很缺乏的转基因鼠在博莱霉素诱导后肺纤维化程度较轻、存活快被多种抗纤溶酶灭活。纤溶酶是由纤溶酶原经P

6、A裂解时间明显延长[6l。这些结果提示，组织修复中PAI-1能够通产生的，这一过程受PA及PA抑制剂(plasminogenactiva-过降低PA活性和减少纤溶酶的形成，使ECM沉积，而torinhibitor),PAI，主要是PAI-1)相互作用平衡的调控。PAI-1本身也能调节许多体内细胞的赫附和迁移，因此增多因此，PA与PAI-1是ECM降解过程中保持蛋白溶解与抗的PAI-1也可能通过刺激白细胞和胶原生成细胞进人损伤蛋白溶解间平衡的主要参与者。u-PA发挥作用需要与细胞组织而使ECM沉积。为此Hattori等

7、[s7用抑制纤溶酶合成膜上的。PA受体结合，使u-PA依赖的蛋白降解活性限制和活性的氨甲环酸破坏了PAM缺乏的保护作用，证明在细胞表面，二者的结合也可促进肺泡结构重建。因此，u-PAI-1缺乏的保护作用是通过增强纤溶酶形成而实现的，并PA,u-PAR与PAI-1之间相互作用能够影响肺损伤和纤维非由调节细胞的迁移所致，但其中并未提及产生胶原的成纤性修复的过程。维细胞是否有变化。因此，PAI-1促进纤维化的作用机制仍1.PA/纤溶酶系统与早产儿呼吸窘迫综合征(respira-处于研究中。(2)u-PA/纤溶酶的保护作用:

8、气管内注人含torydistresssyndrome,RDS)和CLD的关系:纤维蛋白是肺表面活性物质的主要失活剂，并且纤维蛋白和纤维蛋白降解有u-PA基因的腺病毒载体[71或直接使用重组u-PA蛋途径可能影响肺炎症和修复，因此纤溶活性在早产儿RDS白[71，可减少使用博莱霉素小鼠的肺内胶原沉积。但。PA和CLD的发生中占有重要地位。RDS患儿