糖基化终末产物与椎间盘退变

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1、万方数据·68·国外医学·骨科学分册糖基化终末产物与椎间盘退变上海第二医科大学附属第九人民医院骨科(200011)鲍恒综述侯筱魁审校提要椎间盘组织中糖基化终末产物的含量与椎间盘的退变程度有相关性。它可能通过生成非酶糖化交联而直接影响椎间盘基质的理化特性，还可能间接通过氧化应激和一些细胞因子的作用，减少蛋白多糖等基质的含量，影响椎间盘细胞的功能及细胞外基质平衡，并诱导其发生凋亡，在椎间盘退变过程中起作用。关键词糖基化终末产物椎闯盘退行性变糖基化终末产物(advancedglycationendproducts，AGEs)是蛋白

2、质非酶糖化和氧化的终末产物。由体内的葡萄糖、果糖等还原糖与蛋白质氨基发生非酶糖化反应，生成不稳定的Schiff碱，再经Amadori重排，生成稳定的酮胺化合物(Amadori产物)，此后缓慢地经过一系列的生化过程，生成AGEs。AGEs一旦形成，就不可逆转，随着年龄的增长而在体内不断积累。作为一组复合物，AGEs的结构至今尚未完全明确，目前已知的有羧甲基赖氨酸(CMI，)、毗咯素(pyrro—line)、戊糖甙素(pentosidine)、呋喃糖酰咪唑(FFI)和烷甲酰二糖基吡咯(AFGP)等。AGEs可能在糖尿病的慢性并发

3、症、衰老、动脉粥样硬化等多种疾病的发生、发展中起着重要的作用[1]。1糖基化终末产物在退变椎闻盘中的分布Hormel等R]发现，在人的椎间盘组织中，蛋白质糖化产物随着年龄的增长而增加，并且其主要部分是与椎间盘组织中的胶原以共价键连接。Nerlich等[33发现，椎间盘的组织学改变最早发生在8～13岁的儿童中，表现为局部的髓核软骨细胞增生和开始出现颗粒样改变。13岁时，在髓核中可见到局灶性的CMI。染色阳性。CMI。在椎间盘中沉积的量随着年龄的增长而增加，并且主要在退变的区域。Schleicher等【4)用免疫组化法检查发现，

4、在胎儿和儿童的椎间盘中CMI。修饰蛋白染色阴性；在30～49岁组，正常的椎间盘中CMI。修饰蛋白染色阴性，而在退变的椎间盘中有轻度至中度的阳性染色；在大于50岁组，所有的椎问盘组织(包括髓核和纤维环)中都有阳性染色。赖氨酰氧化介导的分子间的吡啶酚交联是成熟骨、关节软骨和椎间盘中的主要的胶原交联。戊糖甙素是胶原的赖氨酸和精氨酸与戊糖发生非酶糖化反应形成的交联。研究发现，在年轻人的椎问盘中髓核和纤维环中的戊糖甙素和毗啶酚的含量没有差别，但是随着年龄的增长，戊糖甙素的含量逐渐增加，而吡啶酚的含量降低。在退变的椎间盘中也观察到相同情

5、况[s]。Duance等[6]也发现在退变的椎间盘中，戊糖甙素的水平与椎间盘退变的程度有相关性，并指出虽然戊糖甙素的含量随着年龄的增长而增加了将近12倍，但是在最老的椎间盘组织标本中也仅有约l／20的胶原分子发生了这种交联。万方数据2001年5月第22卷第2期2糖基化终末产物在退变椎问盘中的作用2．1直接作用2．1．1影响椎问盘中胶原的理化特性椎间盘等结缔组织中胶原成分的稳定性和组织的力学完整性依赖于胶原分子间的胶原交联的类型和程度。椎间盘的相对无血管状态和它造成的低氧张力、低pH值和糖的累积等都会促进糖基化反应，使椎间盘中

6、戊糖甙素等非酶糖化胶原交联增加，这可能会改变椎间盘中胶原的可溶解性、可降解性和机械强度等。虽然，目前还不能确定胶原交联的变化是否出现在椎间盘衰老和退变之前，但胶原交联的改变可能是对椎间盘退变的反应，并且这些胶原交联的变化可能会进一步促进椎间盘退变的过程[5“]。2．1．2影响细胞功能Ritti色等[73发现，在体外培养时，发生非酶促糖基化的胶原使成纤维细胞诱导的胶原网架的收缩变形能力下降，并伴有胶原酶合成受抑，推测可能是AGEs和其引起的交联形成影响了I型胶原与a。8。整合素(integrin)之间的相互作用，影响了成纤维细

7、胞对胶原进行重塑的能力。退变的椎间盘细胞仍然有合成细胞外基质的能力，使细胞外基质的成分发生异常改变，而细胞外基质的异常改变又可能反过来影响椎间盘细胞获得营养物质和生长因子等，进一步影响其功能，使椎间盘细胞与细胞外基质之间的平衡受到破坏嘲。Gruber等[8]发现，退变的椎间盘组织中有椎间盘细胞凋亡的发生，这可能是退变椎间盘中活性细胞减少的一个主要因素。在体外培养时，AGEs可诱导人脐静脉内皮细胞发生凋亡[9]。Hashimoto等[102发现，在骨关节炎早期NO产物可能会诱导软骨细胞发生凋亡。而CMI。可能会通过刺激糖尿病大

8、鼠肾小球细胞中TNF—a的表达而增强诱导型NO合酶的表达，增加NO的合成[1¨。因此，AGEs可能会通过增加椎问盘细胞合成NO·69·这条途径来诱导椎问盘细胞发生凋亡。2．2间接作用(经受体途径)AGEs的结合位点存在于内皮细胞、单核巨噬细胞、平滑肌细胞、肾系膜细胞和神经元细胞等细胞上。主