不同干细胞在心脏修复中的作用机制

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1、不同干细胞在心脏修复中的作用机制张磊戚龙冠心病如心肌梗塞和缺血性心肌病是发达国家的主要死因和重大的社会经济问题1。尽管药物治疗手段和血管重建技术（PCI和CABG）取得了巨大的进步，但这些方法在很大程度上仅仅是限制或延迟心功能的恶化2，这就刺激了血管与心脏修复的动机，如干/祖细胞的介入成为心血管研究领域的重要焦点3。事实上，对于缺血性心力衰竭患者来说，除了儿茶酚胺、血管紧张素和醛固酮外，指望新的神经激素抑制进一步改善心血管预后是不可能的，促进心脏修复的治疗观念有其潜在的巨大需求4。动物实验和最初的小规模临床试验已经证实，细胞治疗缺血性心肌病是可行而安全的5。在细胞治疗缺血性心脏病

2、方面，原异体干细胞作为心脏祖细胞的潜在资源已经得到透彻的研究。迄今，作为骨髓源细胞的几种特殊亚型，不同的自体成人干细胞和祖细胞，来源于脂肪组织和心肌的干细胞/祖细胞等的预临床和临床评估正在进行中。另外，在动物模型的心肌缺血实验中，胚胎干细胞和诱导的多能干细胞表现出再生能力和改善心脏功能6。心脏修复的细胞类型概述在过去的十年间，早期的中小规模的临床实验中，已经对骨骼肌细胞7，8、循环内皮祖细胞9，10、骨髓单核细胞群11等，在治疗缺血性心脏病方面的效果进行了评估。Figure1.SynergismofG-CSFTherapywithInhibitionofProteolyticDe

3、gradationofSDF-1ResultsinProgenitorRecruitmenttotheHeartafterMyocardialInfarction(Left)WithG-CSFmonotherapy,mobilizedprogenitorsdonotreceiveahomingsignaltoguidemigrationtotheheart.(Right)InhibitionofproteolyticcleavageofSDF-1,inconcertwithG-CSFtherapy,restoresprogenitorhoming.另外，几种祖细胞和干细胞，包括胚

4、胎干细胞(ESCs)12、造血干细胞(HSCs)13、间充质干细胞(MSCs)14、内皮祖细胞(EPCs)15、原位心脏干细胞(CSCs)16等，对这些细胞的潜在用途在动物实验中得到验证。每种细胞类型在分离、培养、表面标记物表达、转录因子、表达蛋白、分化成其他细胞类型的能力等方面，都表现出不同的特征：1，骨髓源和循环成体干/祖细胞：来源于骨髓、外周血和其他组织中的干/祖细胞已经在缺血性心脏病的细胞治疗中得到应用。不同于多能胚胎干细胞，成体干细胞转移分化成心肌细胞的能力受限而仍然存在争议。骨髓源干细胞的主要成分是HSCs和MSCs。无论从骨髓中抽吸还是通过细胞素动员的方法获取，真正

5、的干细胞数量小于总骨髓细胞的0.01%17。同其他干细胞比较，这些细胞在有机体内数量巨大，相对容易获取，从而得到研究的更加充分。其他骨髓中的祖细胞包括边沿细胞（side-populationcells），其特征是具有清除烟酸己可碱染色的能力18。造血干/祖细胞表达CD34和CD133细胞表面抗原，并且显示出进入受损心肌细胞处的能力，但能否分化成心肌细胞还有争论。2，间充质干细胞存在于成熟组织中，包括骨髓和脂肪组织。最近，细胞治疗的相关国际组织的立场声明中，对其特征以及标准进行了总结，包括CD105,CD73和CD90的表达，但不表达CD34,CD45,CD14orCD11b,CD

6、79alpha或CD19和HLA-DR表面分子，在实验室中可分化成造血细胞、脂肪细胞和成软骨细胞19。MSCs容易分离和倍增，并且可能改善心肌梗塞后的左心室功能20。甚至，多模态成像技术提示，在实验室中，用异体MSCs治疗心肌梗塞促使了心肌修复的激活。3，来源于脂肪组织中的MSCs可以转移分化成心肌样细胞和内皮细胞，这在实验室中得到证实21。然而，如上所述，迄今，还没有确切的证据证明，完全的转移分化成心肌细胞证据。脂肪细胞因为质量可靠、获取容易而具有巨大的吸引力。,4，内皮祖细胞是一种异质循环细胞族，可能大部分来源于骨髓。在提及内皮祖细胞的类型中，基于在内皮细胞培养基中的出现时机

7、，特别分为“早期”和“晚期”EPCs。早期EPCs在很大程度上通过旁分泌促进可能的内皮修复和血管新生22，而晚期EPCs，数量非常少，可能直接形成内皮细胞。早期EPCs分化成心肌细胞的潜力已经受到质疑。来自糖尿病或高血压患者的内皮祖细胞在促进裸露动脉再内皮化方面的活性是降低的23，这指出了当前细胞治疗手段在这些病人中应用的重大局限。在体内活性下降的原因需要进一步界定，但可能包括一氧化氮利用的下降和衰减的加速。很显然，骨髓源单核细胞功能降低的验证，包括受损的迁移或衰减的克隆形成能力