医药学药学毕业论文 肟类对急性有机磷中毒解毒机制的研究进展

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学药学论文题目：肟类对急性有机磷中毒解毒机制的研究进展指导老师：XXX二〇一一年十二月十日　　自1941年发现有机磷化合物(OPC)对乙酰胆碱酯酶(AChE)具有抑制作用以来，肟类药物(oximes)就被作为AChE重活化剂应用，它们与阿托品联合应用已成为急性有机磷中毒(AOPP)解毒治疗的核心。由于OPC可使受抑制的AChE“老化”(即脱烷基化)，而肟类对“老化”酶无重活化作用，故多认为在AOPP后72小时无需再用，对能迅速发生“老化”的甲基类OPC中毒，如乐果、敌敌畏、索曼、沙林等，则更主张不

2、用或少用。但临床发现:甲基类OPC中毒时，肟类治疗仍明显有效；重度中毒时，延长肟类治疗时间(＞72小时)，可使不少危重患者得以恢复。有研究表明：肟类还具有AChE重活化作用之外的解毒效应，也称“非AChE重活化效应”。现就近年来国外在此领域的研究进展作一简要综述，以助临床应用。　　一、非AChE重活化效应的发现　　1965年即有学者发现：肟类在治疗索曼中毒时，可能存在AChE重活化作用以外的解毒效应，称为“直接效应”［1］。1989年,Hamilton等［2］实验中发现：用5倍LD50的索曼或5倍LD50的塔崩(tabun)给恒河猴肌注染毒后，立即给安定(0.2mg/

3、kg，iv)，15秒后再给阿托品(0.5mg/kg，im)和双吡啶单肟［［1-(((4-［aminocarbonyl］pyridinio)methoxy)methyl)-2-［(hydroxyimino)methyl］pyridiniumdichloride,HI-6］50mg/kg，im］，动物全部存活，但血液AChE活力却并未明显恢复。提示HI-6的治疗作用可能与AChE重活化以外的机制有关。1992年，Vanhelden等［1，3］用大鼠和狨猴分别实验，也得到相似结果。嗣后的研究显示：常用的肟类如双复磷(toxogoninorobidoximeLH6orDMO4

4、)、磺磷定(pralidoximemethanesulfonate,P-2S)、双吡啶双肟［1-(((4-［aminocrbonyl］pyridinio)methoxy)methyl)-2,4-bis((hydroxyimino)methyl)pyridiniumdiiodide,HL-7］等也均有这种治疗作用，因与AChE重活化无关，故称为“非AChE重活化效应”［3，4］。　　二、对动物模型非AChE重活化效应的研究　　为了明确肟类对致死量OPC中毒动物体内的药理作用，学者们采用两种动物实验模型进行了研究。　　实验模型Ⅰ：曾有实验显示，给大鼠肌注致死量索曼后3小时

5、，99%以上的AChE已发生“老化”［5］。因此，用3倍LD50的索曼给大鼠肌注染毒后立即给予阿托品，使其迅速阿托品化，同时采用人工机械通气维持呼吸，3小时后再给HI-6治疗，并立即停止人工机械通气，仍见大鼠恢复自主呼吸，且≥24小时的存活率可达50%～60%(生理盐水治疗对照组大鼠在10分钟内全部死亡),此时见HI-6治疗后存活大鼠的脑、膈肌AChE活力并未恢复。因此推测：大鼠获得存活的重要原因与HI-6的非AChE重活化效应有关［3］。由于此模型从索曼染毒至HI-6治疗尚有3小时的时间间隔，可能存在神经突触的适应过程。因此，需用下一模型作非AChE重活化效应的进一

6、步证实［6］。　　实验模型Ⅱ：选用丁烯沙林(crotylsarin)给大鼠染毒，也进行阿托品化治疗和人工机械通气维持。丁烯沙林也是常用于制作动物模型的OPC，它不仅抑制AChE活力的速度远快于索曼，而且还具有更强的大脑呼吸中枢神经传导和膈肌神经肌肉传导(neuromusculartransmission,NMT)的抑制作用。用3倍LD50的丁烯沙林染毒大鼠后5分钟，给予HI-6治疗，投药10分钟后停止人工机械通气。尽管血液、脑和膈肌三种组织的AChE活力均未恢复，但仍有50%的大鼠存活；而用生理盐水替代HI-6治疗的大鼠，则在5分钟内全部死亡［6］。此结果明显提示：H

7、I-6可能具有恢复呼吸中枢神经传导和膈肌NMT功能的重要药理作用［6，7］。　　VanHelden等［3，4］用实验模型Ⅱ进行了常用的肟类药物疗效的研究。结果发现HI-6、HL-7、P-2s和DMO4等均可使治疗组大鼠的存活时间明显延长，虽则血液中AChE活力未见明显恢复。各种肟类的最佳疗效仅与它们各自的最适剂量相关，如HI-6剂量为56.6～66.0mg/kg时疗效最佳，HL-7则在56.6mg/kg时疗效最好，DMO4则以28.3mg/kg时疗效最佳等；而和它们的药代动力学、恢复NMT的效力、与毒蕈碱(muscarine,M)受体的亲和力等关系不