医药学医学毕业论文 中国幽门螺杆菌感染研究进展

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湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学医学论文题目：中国幽门螺杆菌感染研究进展指导老师：XXX二〇一一年十二月十日 　　19世纪末，人们发现在胃粘膜中存在一种螺旋形的微生物，以后虽有不少类似的报道，但均未受到应有的重视。直到1983年澳大利亚学者Warren和Marshall报告了从人胃粘膜中分离到幽门螺杆菌〔（Helicobacterpylori,Hp；当时称之谓幽门弯曲菌（Campylobacterpylori,Cp）〕，认为该菌与慢性胃炎和消化性溃疡有关。　　我国于1984年开展Hp的研究工作，近15年来，通过我国医学工作者的努力，在Hp的基础与临床研究方面，均取得了重要的进展，现扼要综述如下。　　一、幽门螺杆菌的病原学与遗传变异　　1985年上海第二医科大学张振华在国内首先分离培养了Hp,并对其生物学性状作了研究。发现该菌与弯曲菌属在一些重要的酶类（尿素酶、DNA酶、碱性磷酸酶、亮氨酰胺肽酶等）、超微结构、菌体蛋白质SDS-PAGE、菌体脂肪酸组成及耐热抗原等方面存在着本质上的差异。　　1987年中国预防医学科学院流行病学微生物学研究所陈晶晶等对300例各型胃病患者进行了Hp检查，阳性率为65%。用血液双相培养基测定了Hp的生长曲线，起始接种浓度为1.02×102　cfu/ml，第4天达2.87×105　cfu/ml，以后又开始下降，从Hp染色体DNA酶切图谱分析，表明Hp与空肠弯曲菌用BagⅢ、BamHⅠ、XbaⅠ和PstⅠ酶切，均显示出两菌的不同带型。 　　有关Hp对组织粘附特异性研究，第一军医大学周殿元等（1997）在Barrett食道上皮化生区发现Hp定植，我们（1996）发现Hp菌对胎儿胃粘膜的胃窦和胃体下部有较强的粘附能力。　　近年北京医科大学王蔚虹（1997）和中山医科大学陈湖（1997）等应用PCR扩增技术，所得产物以2%琼脂糖凝胶电泳分析（RAPD分析）鉴定Hp，可用于区别不同来源的Hp菌株。北京医科大学（1997）应用PCR单链构象多态技术（PCR-SSCP），南京医科大学（1997）用CagA/VacA毒素基因测定及上海第二医科大学（1997）应用菌体蛋白电泳和免疫印迹法对该菌进行了分型研究。如采用毒素基因分型，Hp可分为CagA+VacA+、CagA+VacA-、CagA-VacA+和CagA-VacA-4种亚型，我们（1996）将Hp的SDS-PAGE表型分型，综合112株的共同条带特征，可将Hp分为Ⅰ～Ⅳ型，而其中Ⅳ型又分为Ⅳ1～Ⅳ5五个亚型。我们认为这种分型方法有利于Hp的致病性与菌苗的研究。　　贾继辉等（1994）发现，Hp的L型与其它细菌的L型一样，形态不均一，呈多形性。用HindⅢ酶切分析，显示Hp-L型和细菌型的酶谱基本相同，南方医院（1996）发现Hp的变异体在体外可长期传代，而冷冻保存后则难以复苏，用特定的无血培养基可以促进形态复原。由于该球形体有完整的胞壁和鞭毛，故不属于严格意义上的L型菌，还可能有一定的致病性。近来国内外学者均发现抗菌治疗后，Hp常由螺杆状变为圆球体，这是Hp在不利条件下的一种自我保护形式，可使其对外环境、抗生素抵抗力、对胃酸的耐受 性增强。当条件适宜时，又可回复成具有活力的Hp，这也是慢性胃炎和消化性溃疡迁延不愈和复发的重要因素。　　二、Hp感染与胃部疾病的关系　　大量研究资料表明，幽门螺杆菌是慢性活动性胃炎的病原菌，是消化性溃疡的重要致病因子，也是胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的重要致病因子。北京医科大学第一附属医院等发现Hp与胃部炎性息肉、疣状胃炎等关系密切。　　1994年国际癌症研究机构（IARC）提出“Hp对人类有致癌作用”的论点，因此，Hp感染与胃癌的关系引起人们的关注。迄今尚无Hp感染与胃癌发生的直接证据，而主要的推论来自流行病学调查，况且各家的观点也不尽一致。（1）江苏省胃癌研究会Hp菌组应用前瞻性研究（1990），对分布于全省7市的1055例胃粘膜活检标本中84例的胃癌进行分析，作者认为Hp与胃癌的发生无直接关系，Hp可能只是胃癌背景病变的一种加剧性因素。（2）北京医科大学雷道年、林三仁等（1990）对山东省牟平胃癌 高发区进行了Hp感染的研究，发现胃癌高发区无症状成人的Hp检出率（73.3%）显著高于北京的消化不良成人（51.7%，P＜0.01）；但高发区无症状青少年（49.2%）及溃疡病患者的Hp检出率（75%）与北京的消化不良青少年（40%）及溃疡病患者（75%）相比差异无显著性。（3）胃癌高发区江苏扬中县人民医院王理伟等（1990）进行了Hp感染与慢性胃病关系的研究，对179例胃粘膜活检标本进行分析，结果表明，无论是从地理情况、部位以及年龄分布的特点，还是癌旁组织Hp检出情况来看，Hp感染与胃癌无直接关系，但与慢性活动性胃炎和溃疡病的关系密切。（4）香港大学王振宇等（1994～1997）在福建长乐市对胃癌研究显示，胃窦肠上皮化生比胃体肠上皮化生明显增多，显示在胃癌高发区，Hp引起的致癌病变比率很高，但Hp阴性的致癌病变亦不少，显示Hp感染在高发区可能不是唯一重要的致癌原因，其他如食物、生活习惯和烟酒等可能增加人们的胃窦肠上皮化生而引起胃癌。（5）张万岱等（1997）对全国胃癌高、中、低发地区近200个家庭的638人进行了血清学调查，发现高发区长乐市的Hp感染率和血清抗Hp-IgG水平明显高于低发区（P＜0.05和P＜0.01），且Hp感染的年龄较早。（6）胡品津等（1997）对胃癌高发区的兰州和低发区的广州进行对比研究，也发现兰州地区5岁以下儿童Hp感染率较高，达40%，而广州地区则为18%～31%（P＜0.01）。（7）北京朱玉群等（1997）对73例胃癌患者，用Hp培养及组织学染色、血清学测抗Hp-IgG，与对照组相比，差异均无显著性。另一种观点则认为Hp由不同菌株组成，不同菌株有不同的特性。Hp的感染率虽高，只有少部分人会导致疾病，认为与不同菌型有关。也有人认为有些Hp菌株产生细胞空泡毒素（vacuolating cytotoxin），较易引起溃疡病及胃癌。最近，有的实验室研究证实，Hp感染可引起原癌基因激活，抑癌基因失活，出现癌基因表达异常。也有研究者发现，Hp感染以后，易发生C-Ha-ras基因第12位点的突变，并且ras基困产物P21蛋白呈放大表现，提示Hp感染与ras基因活化有关。另据报道，Hp感染可致胃粘膜C-met和P53基因表达异常。总之，Hp在胃内定植后，微生物与机体相互作用，产生一系列炎症反应，进而形成对各种细胞的致突变物质，它在胃癌发生发展中可能起重要作用。应该说，胃癌的发生是一个较长期的、复杂的过程，可能是诸多因素共同作用的结果，其中Hp菌感染也许起到重要作用。　　三、与Hp感染有关的流行病学研究　　Hp感染是一个世界性问题，据报道，世界上超过1/3的人口感染该菌。我国20岁以上的成年人感染率达32%～75%。关于Hp的确切来源和传播途径至今仍不完全清楚。从Hp感染地区的流行病学调查结果显示，粪-口传播的可能性最大。亦有研究者用尿素酶A基因和16SrRNA为引物，分别在唾液、牙斑、粪便及水源中得到特异性的扩增带，但直接从唾液、牙斑、粪便中分离Hp阳性率都很低，从外界环境中分离Hp尚未成功。那么，Hp在外环境中以何种生物形式存在，仍是许多学者关注的问题，因为这对制定防治措施具有十分重要的意义。近年来，国内许多单位开展了Hp感染与上消化道疾病关系的流行病学调查。例如，广州第一军医大学杨海涛等（1990）检测血清HpIgG抗体，结果提示，Hp感染有家庭内聚集现象。调查对象来自农村，Hp感染率为49%，10岁以下小儿感染率超过20%。显著高于工业化国家儿童Hp的感染率。通过对20个家庭调查，证实Hp感染在家庭内有聚集现象。Hp阳性患者的家庭成员，无论是抗Hp的IgG抗体阳性率还是平均抗体水平，均显著高于Hp阴性家庭，提示密切的生活接触，存在人-人传播的可能性。 　　北京友谊医院侯安存等（1995）对不同年龄儿童中Hp感染情况研究，结果表明，1～12岁总阳性率为15.7%。4岁以上无症状者阳性率为11.4%，较发达国家略高，而其中1～3岁小儿感染率较高，推测其可能与家庭内密切接触及某些生活方式有关。Hp感染有随年龄增长而增加的总趋势，至12～13岁时，其感染率已达30%。调查还表明，男女两性在Hp感染方面没有明显差别（P＞0.05)在普查的4～11岁儿童中，经常发生腹痛者57例，其中抗-HPU阳性者14例，占24.6%，远较无症状者阳性率为高，两者差异有显著性。因此，对出现临床症状的Hp感染者，应积极给予治疗。　　江西医学院和南京军区总医院等（1997）调查了医务人员Hp感染情况。发现消化科，尤其是内镜室工作人员感染率明显高于其他科室。同时还发现Hp阳性患者其配偶的感染率也高于阴性者（78.9%与26.6%）。昆明医学院（1994）研究发现，Hp感染与吸毒、饮水及居住卫生、经济收入等关系密切。　　四、Hp感染的诊断、治疗及预防　　1.诊断：①细菌培养是诊断Hp感染最可靠的方法，也是验证其他诊断试剂的金标准，但需要有一定的实验室条件和技术，常规用6%～10%脱纤维羊血布氏琼脂培养，也有应用卵黄和西红柿汁代替动物血液分离Hp成功的介绍。扬州医学院附属医院（1990）介绍一种简易培养法，以焦性没食子酸与碳酸钠反应，取得满意结果。②病理切片染色法：有多种染色方法，如HE染色、Gram染色、Warthin-starry银染色、石碳酸复红染色、吖啶橙或阿的平荧光染色及免疫金ABC法等多种组化和免疫组织化学染色等。③ 用抗Hp的特异性抗体进行免疫染色，可提高检查的特异性。白求恩国际和平医院（1990）筛选出3株抗人Hp-McAB杂交瘤细胞株，用间接免疫荧光法检测Hp与细菌培养符合率达100%，上海第二医科大学与扬州医学院（1990）制备了Hp特异性单克隆抗体，第二军医大学长海医院（1900）研制出一种既抗人IgG又抗辣根过氧化物酶的双特异抗体，建立了双特异抗体酶免疫染色法。④尿素酶诊断法：有关尿素酶特异性诊断，河南医科大学第二附属医院、上海华山医院（1990）通过测定胃液尿素氮（GUN）水平诊断Hp感染，如GUN＜5mg%则可诊断，但肾功能不全者可出现假阴性。活组织快速尿素酶试验是一种简易、快速、实用的方法，第一军医大学南方医院（1990）研制了10min尿素酶试剂盒，以后在国内有多家公司出售商品化试剂盒