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《医药学临床医学毕业论文 微管相关蛋白tau与alzheimer病神经原纤维退变》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学临床医学论文题目：微管相关蛋白tau与Alzheimer病神经原纤维退变指导老师：XXX二〇一一年十二月十日 Alzheimer病(AD)是成人痴呆症中最常见的一种。神经细胞内的神经原纤维缠结(NFT)是其特征性脑损伤之一。NFT的主要组成成分是异常过度磷酸化的微管相关蛋白tau,这种tau蛋白以聚集的双螺旋丝(PHF)存在。越来越多的实验证明:NFT引起的神经原纤维退化在AD发病中起重要作用。本文将近年来对AD神经原纤维退
2、化的分子机制以及抑制这种退变的可能性方面的研究作一综述。 一、AD神经元微管相关蛋白tau的异常修饰 正常tau蛋白是一种含磷蛋白质,每克分子tau蛋白中磷酸含量为2～3克分子。在AD患者,tau蛋白被异常过度磷酸化,从而使每克分子tau蛋白的磷酸含量增高至5～9克分子［1］（注：1M=1mol/L）。AD脑中微管相关蛋白tau的含量显著高于对照者,而升高的tau蛋白中以异常过度磷酸化的形式为主［2］。异常过度磷酸化促使tau聚集形成PHF。已发现PHF-tau至少在21个位点发生了异常磷酸化。
3、有趣的是:PHF-tau中的这些异常磷酸化位点大部分都存在于大鼠及人类胎脑tau蛋白中［3］。据此有人推测:AD脑中tau蛋白异常磷酸化可能与大脑发育过程中控制tau磷酸化的途径激活或在发育过程中特异性蛋白磷酸酯酶的失活有关。其确切机理有待更进一步的探讨。除异常过度磷酸化外,AD脑中tau蛋白还被异常糖化/糖基化［4，5］。糖基化和糖化分别代表两种完全不同的生化过程［4］。 用不同生化分离技术可将AD-tau蛋白分成三个级分:(1)胞浆非异常修饰tau(C-tau)；(2)异常修饰易溶型tau(A
4、DP-tau)；(3)异常修饰并聚集为PHF的tau蛋白(PHF-tau)［1］。根据PHF-tau在2%十二烷基硫酸钠(SDS)中的溶解性质差异,又可将其分为PHFⅠ-tau和PHFⅡ-tau两种。从病理学意义上,AD脑中tau蛋白的上述不同存在状态可能反映了神经原纤维退化的不同发展阶段,即正常tau(C-tau)首先被异常磷酸化成ADP-tau,然后再通过一个目前尚不完全了解的机制聚集成PHF-tau。PHFⅡ-tau蛋白被部分泛素化修饰［6］，因为泛素是一种蛋白水解酶，PHFⅡ-tau的泛素化
5、可能是机体试图对其进行水解清除的一种代偿反应。异常修饰的ADtau对Ca2+激活的中性蛋白水解酶抗性增加［7］。 二、蛋白磷酸酯酶在tau蛋白异常磷酸化中的作用 AD脑中蛋白磷酸酯酶（PP）-2A,PP-2B,PP-1的活性均比年龄匹配的对照者低［8］。用PP-2A或PP-2B抑制剂处理培养神经母细胞瘤可导致tau蛋白的异常磷酸化［9］。在体外将ADP-tau分别与不同蛋白磷酸酯酶保温再定量检测其磷酸释放量,发现PP-2A,PP-2B和PP-1分别可使异常tau蛋白水解释放其57%,36%和30
6、%的磷酸基［10］。此外,酶动力学研究资料也证明:PP-2A是活性最强的ADP-tau磷酸酯酶,其去磷酸化作用的Km值为（8.0±2.8）μmol/L［8］。PP-2A和PP-2B也可使PHFⅡ-tau蛋白不同位点去磷酸化，但此时需要的酶量远高于使ADP-tau去磷酸化所需的酶量［7］。Yamamoto等［11］也发现:使PHF-tau去磷酸化所需的PP-2A,PP-2B和PP-1的量远高于使胎脑tau去磷酸化所需的酶量，提示PHF/NFT结构的空间位阻效应可能不利于蛋白磷酸酯酶对其tau蛋白的去磷
7、酸化作用。从上述研究资料可知：AD脑中蛋白磷酸酯酶的缺陷可能是导致tau蛋白异常磷酸化的主要原因。 PP-2A和PP-2B使AD异常磷酸化tau蛋白的去磷酸化活性可被Mn2+和Mg2+激活［7］，其中Mn2+的激活作用最强。此外,Ca2+/钙调素也可增高PP-2B使异常tau蛋白的去磷酸化活性。这些实验资料为AD预防治疗新药的开发提供了线索。 三、去磷酸化对tau蛋白生物学活性的恢复 正常人脑tau蛋白的功能主要表现在两个方面：(1)与管蛋白结合形成微管；(2)与已经形成的微管结合以维持其稳定
8、性。AD异常修饰的tau蛋白丧失其上述生物学活性。PP-2A,PP-2B和PP-1使ADP-tau去磷酸化后可不同程度恢复其生物学功能。以微管形成的初速度及最后形成量为参数,Wang等发现PP-2A对ADP-tau的生物学活性恢复能力比PP-2B和PP-1强［9］。此外,PP-2A和PP-2B的去磷酸化作用还可使PHFⅡ-tau不同程度恢复其生物学活性,同样，PP-2A对PHFⅡ-tau的活性恢复作用远强于PP-2B［7］。 单纯去糖基化处理不能恢复异常tau蛋白的
