PD-L1在胶质瘤中表达的临床意义及相关机制研究

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1、学校代码10459.学号或申请号201522444381.密级公开.专业硕士学位论文PD-L1在胶质瘤中表达的临床意义及相关机制研究作者姓名：张超奇导师姓名：张毅教授专业学位名称：肿瘤学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2018年5月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterClinicalSignificanceandMechanismofPD-L1ExpressioninGliomaByChaoqiZhangSupervisor:Prof.YiZhangDepartmentof

2、OncologyTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMay2018原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国

3、家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：年月日PD-L1在胶质瘤中表达的临床意义及相关机制研究研究生：张超奇导师：张毅教授郑州大学第一附属医院郑州河南450052中文摘要背景和目的胶质瘤（Glioma）是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，其发病率占据了原发性脑肿瘤的4

4、0%-50%。虽然目前针对胶质瘤的标准治疗在不断发展和改良，包括外科手术治疗，辅助化疗，放射治疗和靶向治疗，但作为胶质瘤中恶性程度最高的胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM,WHOgradeIV），其中位生存期仍约为14个月，5年生存率仍不超过10%。基于胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤具有预后差、复发率高等特点，亟待寻找新的治疗方法来提高临床效果。程序性死亡受体-配体1（Programmeddeath-ligand1,PD-L1），也称为表面抗原分化簇274（Clusterofdifferentiation274，CD274）或B7同源体1（B7hom

5、olog1，B7-H1），是B7家族经典的共抑制分子，其主要通过与T细胞表面的程序性死亡受体1（programmedcelldeath1,PD-1）结合，抑制T细胞功能，促进免疫逃逸。阻断PD-L1/PD-1通路可以恢复T细胞功能，抑制免疫逃逸，抑制肿瘤进展。PD-L1/PD-1阻断抗体已经成功应用于临床并且改变了晚期非小细胞肺癌的治疗模式。PD-L1作为免疫治疗的明星分子，为改善胶质瘤的治疗现状提供了更多的可能。因此，探究PD-L1在胶质瘤中的表达情况及临床意义就显得极为重要。在胶质瘤微环境中，巨噬细胞（Macrophage）扮演了最为重要的角色，在部分患

6、者的微环境中巨噬细胞甚至占到了所有细胞的一半以上。目前，研究显示，在胶质瘤微环境中PD-L1既在肿瘤细胞表面表达，又在肿瘤相关的巨噬细I胞（Tumor-associatedmacrophages,TAMs）表面表达，进而发挥协同作用，共同营造了免疫抑制微环境。因此，寻找肿瘤细胞和巨噬细胞中PD-L1上调的共同调控机制，可能为胶质瘤免疫治疗提供新的机遇。同时，PD-L1作为重要的免疫抑制检查点，更全面的了解其促进免疫逃逸的机制可以更好的优化PD-L1相关的免疫治疗。因此，除了抑制T细胞功能以外，PD-L1是否有其他促进免疫逃逸和肿瘤进展的机制值得进一步挖掘。综

7、上，本研究旨在探究PD-L1在胶质瘤中的表达情况及临床意义，寻找胶质瘤微环境中肿瘤细胞和巨噬细胞PD-L1上调的共同机制，进一步探讨胶质瘤中PD-L1促进免疫逃逸和肿瘤进展的新机制。第一部分PD-L1在胶质瘤中的表达情况及临床意义方法1.qRT-PCR方法检测胶质瘤癌与癌旁正常组织中PD-L1的表达；2.免疫组化检测胶质瘤癌与癌旁正常组织PD-L1的表达；3.流式细胞术分析胶质瘤浸润巨噬细胞、外周血单核细胞和健康人外周血单核细胞中PD-L1表达；4.分析CGGA(ChineseGliomaGenomeAtlas)，TCGA(TheCancerGenomeAt

8、las)和组织样本中PD-L1表达与WHO分级的关系