肿瘤干细胞的研究新进展.doc

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1、肿瘤干细胞的研究新进展【关键词】肿瘤干细胞；干细胞；肿瘤　　　　近年来随着肿瘤干细胞(Cancerstemcells,CSC；或Tumourstemcells,TSC)在肿瘤组织中分离成功，并提出了肿瘤干细胞学说，为肿瘤研究提供了新的思路。肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，均具有自我更新能力和不定向分化潜能，并可导致肿瘤发生。现认为肿瘤干细胞是肿瘤形成及其不断生长的根源。　　1肿瘤干细胞的分离及鉴定　　1997年Bonnet等[1]首次确认了人类急性髓性白血病中肿瘤干细胞的存在，并成功分离出来。研究发现只有0．2%~1%的细胞亚群有持续的克隆形

2、成能力,与造血干细胞有相似的表型，即CD34+CD38-Thy-细胞,这种细胞移植到NOD/SCID小鼠后能形成类似AML的肿瘤细胞。　　Al-Hajj[2]和Clarke[3]等首次从人类乳腺肿瘤中分离出了肿瘤干细胞，即CD44+CD24-/lowLin-细胞，只需100个即能100%形成肿瘤，CD44+CD24+细胞不能形成肿瘤。这是首次在实体瘤中发现肿瘤干细胞的存在。　　Ignatova[4]等在人类脑部肿瘤中发现了CD133+肿瘤干细胞，为肿瘤干细胞的存在再次提供了强有力证据。Singh等[5]从人脑瘤中分离出CD133+和CD133-脑瘤细胞，只有CD133+的肿

3、瘤细胞才能在体外培养中形成肿瘤球，具有较强的自我更新能力及增殖致瘤能力，仅需100个细胞就可以使NOD/SCID小鼠形成新的肿瘤，并能连续传代致瘤。而CD133-的肿瘤细胞数量虽占多数，却不能使小鼠形成肿瘤。　　Houghton等[6]研究发现在慢性螺旋杆菌感染时，骨髓来源的干细胞会聚到胃黏膜处，并不断增殖，久之发生化生、不典型增生及癌肿。　　Baumann等[7]发现肝癌干细胞不仅可分化为肝细胞癌,还可能为胆管细胞癌,或者两者皆有的混合型肿瘤。原发性肝癌在早期阶段受阻则表现为低分化肝癌，其表型介于肝细胞癌与胆管细胞癌之间；而在后期阶段受阻则表现为肝细胞癌或胆管细胞癌。肝癌

4、干细胞不同分化阶段和不同程度的分化受阻，决定了肝癌的病理多态性。　　Heidt等[8]用人胰腺癌组织制成的细胞悬液中，候选干细胞标志CD44、CD24和ESA的表达率为3%~8%，在传代细胞中亦保持较为恒定的比例。以CD44、CD24和ESA为表型分选细胞分别在6/9和3/11只小鼠中成瘤，而未分选的细胞需相应分选细胞数量的100倍始有肿瘤生长。因此认为，CD44、CD24和ESA是胰腺腺癌肿瘤干细胞的标志。　　Collins等[9]从前列腺癌组织中成功分离出表面标志为CD44+/α2β1hi/CD133+的肿瘤细胞,这种表型的细胞占来源恶性肿瘤细胞的0．3%~1．6%，具

5、有克隆增殖及高度致瘤性，因此认为，CD44+/α2β1hi/CD133+表型细胞即为前列腺癌干细胞。　　Kondo等[10]发现体外长期培养的肿瘤细胞系中也存在类似的肿瘤干细胞，称为边缘细胞群(side4population,SP)。这种SP细胞具有干细胞的特点，能够将外源性的染料转运出细胞而自身不被染色,普通细胞表面没有这种转运蛋白的存在而被染色。并在C6神经胶质瘤细胞系、MCF7人类乳腺癌细胞系、B104神经母细胞瘤细胞系、Hela细胞系中分别找到了SP细胞，其含量0．4%~2．0%不等。　　另外在室管膜瘤、皮肤癌、甲状腺癌、膀胱癌及肺癌等[11]也相继发现了与正常干细

6、胞相似表型的肿瘤干细胞。　　2肿瘤干细胞的生物学特点　　肿瘤干细胞具有以下几个特点：①无限的自我更新能力。肿瘤干细胞能够产生与上一代完全相同的子代细胞，并通过自我更新维持着肿瘤的持续生长；②分化潜能，肿瘤干细胞能够产生不同分化的子代瘤细胞,在体内形成新的肿瘤；③高致瘤性，即很少量的肿瘤干细胞即能在体外培养生成人集落，很少量的肿瘤干细胞注入实验动物体内即可形成肿瘤，而一般肿瘤细胞形成肿瘤非常困难，或需要大量细胞；④耐药性，肿瘤干细胞膜上多数表达ATP-bindingcassette(ABC)家族膜转运蛋白，这类蛋白大多可运输并外排包括代谢产物、药物、毒性物质、内源性脂类物质、

7、多肽、核苷酸及固醇类等多种物质，使之对许多化疗药物产生耐药[12]。目前认为肿瘤干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因。　　3肿瘤干细胞的起源　　关于肿瘤干细胞的起源目前有不同的观点和学说。但大多数学者支持来源于正常干细胞的观点，认为肿瘤的发生是因为体内干细胞分化过程的停滞和阻断，细胞失去正常调控而停止在分化的某一阶段无限增殖形成。肿瘤干细胞的形成也是一个多阶段的过程，也就是基因突变的捕获及累积的过程，包括遗传学及表遗传学的改变。　　3．1正常干细胞在特定的分化阶段停止分化或分化失常