肝损伤的常见致病因素和发病机理.doc

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1、肝损伤的常见致病因素和发病机理作者：王虹蛟孟威宏王强颜炜群【关键词】肝脏肝脏是机体最大的代谢器官和消化腺体。各种致病因子作用于肝组织后，可直接导致肝细胞不同程度的损害。关于肝损伤机制及对其防治的研究，近年来已成为国内外生物学、医学研究的热点之一［1～3］。本文复习近年来有关肝损伤机制的常见致病因素和发病机理国内外文献综述如下。1生物性因素各种肝炎病毒、细菌、寄生虫等都可直接或间接造成肝细胞的损伤，肝炎病毒为其中主要的致病因子。目前已发现七种病毒可导致病毒性肝炎。病毒感染后可引起细胞免疫及体液免疫，通常认为T细胞介导的细胞免疫反应是引起肝细胞损伤的主要因素。以乙

2、型肝炎病毒（HBV）引起肝细胞损伤的机制为例，分为：（1）非靶细胞损伤机制；（2）靶细胞损伤的免疫系统激活机制［4］。非靶细胞损伤机制：HBV侵入血液循环后，首先感染以肝细胞为主的多种靶细胞，在细胞内复制、转录，并表达分泌HBsAg、HBcAg及HBeAg等病毒抗原和完整的病毒颗粒，当肝细胞膜表面的病毒抗原达到一定数量后，可诱导细胞免疫应答，直接或间接杀伤靶细胞，使HBV自靶细胞释放出来，由体液免疫应答产生的抗-HBs抗体等加以清除。研究显示炎性细胞因子γ干扰素（IFN-γ）可介导非靶细胞损伤性抗细胞内病毒效应。靶细胞损伤的免疫系统激活机制：当肝炎病毒入侵量较

3、大，非靶细胞损伤机制不足以清除时，则激活多种抗病毒免疫机制，一方面清除病毒，另一方面则造成靶细胞的损伤。首先，肝炎病毒侵入肝细胞内，在胞质液中被降解为抗原片段，这些病毒抗原与肝细胞内HLA-1重链结合，形成HLA-1肽复合物，与其肝细胞膜结合；或被分泌出肝细胞，由抗原递呈细胞（主要为单核吞噬细胞，如枯否细胞）所吞噬，在溶酶体内经蛋白水解酶水解后，与MHC-1类分子结合，表达于细胞膜。当病毒及病毒抗原激活枯否细胞时，枯否细胞可分泌白细胞介素-1、6、8（interleukin-1,6,8,IL-1,6,8）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactora

4、,TNF-α）、白三烯（leukotrienes,LTs）及活性氧等，其中IL-1、TNF-α及活性氧可上调肝细胞、淋巴细胞膜表面的粘附分子（ICAM-1/LFA-1和LFA3/CD2）的表达，且LTs、IL-1、8和TNF-α是强烈的中性粒细胞趋化因子。IL-1还可作为第二信号，除作用于自身，引起枯否细胞的活化和增殖外，还作用于T淋巴细胞，使之产生IL-2并引起IL-2R的表达，通过旁分泌和自分泌作用，促进T细胞增殖，激活的T细胞又分泌多种炎性细胞因子，参与免疫应答的调节，构成免疫效应的连锁反应和放大系统。膜表面表达病毒抗原的靶细胞主要为CD+8细胞毒性T细

5、胞（cytotoxicT4lymphocyte,CTL）所识别［5］。CTL与靶细胞结合后，释放一种溶解性颗粒，该种颗粒含有穿孔素和包含丝氨酸的颗粒酶。穿孔素从颗粒中释放，插入靶细胞膜上，聚合成穿膜的管状结构，经此通道Na+、水可以进入靶细胞，K+和大分子物质从靶细胞释放，最终靶细胞因胶体渗透压差而被溶解。丝氨酸酶也可经穿孔通道进入靶细胞而促进杀伤作用。抗原递呈细胞表面的HLA-Ⅱ抗原肽复合物被CD+4T辅助细胞（Th）识别后，CD+4Th即释放多种淋巴因子，刺激B淋巴细胞分泌特异性抗体，与肝细胞膜上的抗原相结合，一方面中和大部分病毒抗原，另一方面通过补体或发

6、挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC）使肝细胞受损。除抗原特异性的体液免疫和细胞免疫可致肝细胞损伤外，单核巨噬细胞的非特异性损伤作用也十分重要。肝内单核巨噬细胞包括渗出的M∮和定居的枯否细胞，可被病毒和内毒素激活，通过多种途径导致肝细胞损伤，如释放TNF-α，与肝细胞膜表面相应受体结合，引起肝细胞的坏死或凋亡；通过产生大量自由基，引起脂质过氧化等一系列反应导致肝细胞坏死。淋巴因子还可激活自然杀伤细胞（naturalkillercell,NK）,NK细胞通过其表面的IC

7、AM-1与感染肝细胞膜表面的ICAM-1作用，非特异性的杀伤感染的肝细胞。2理化性因素2.1药物所致肝损伤目前已知有200多种药物可引起不同程度的肝损伤。进入体内的药物大多数在肝脏内通过生物转化，生成无活性的代谢产物而解毒，但是通过细胞色素P450酶系的作用，可以产生有活性的，甚至是有潜在毒性的代谢产物。药物所致肝损伤的主要机制：（1）药物的过量蓄积或其代谢产物如醌及环氧化物等，可与内质网膜上的巯基和含巯基的酶共价结合，导致膜上的钙离子通道破坏，使细胞内钙离子浓度增加，激活钙依赖性酶系，导致细胞死亡。药物及其代谢产物还可与DNA结合，抑制蛋白质的合成，并能激活

8、癌基因，导致细胞癌变。（2）某些药物可