安全性评价及生殖毒性医学ppt

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1、新药的非临床安全性评价药物的生殖与发育毒性药物毒理学第四讲6/20/20212第一节新药临床前药理毒理研究的主要内容6/20/202131、药物注册分类（1）未在国内外上市销售的药品；（2）改变给药途径尚未在国内外上市销售的药品；（3）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品；（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；（6）已有国家药品标准的原料药或制剂。6/20/20214新药的安全性及有效性药理学研究主要药效学一般

2、药理学药代动力学毒理学研究6/20/20215毒理学研究急性毒性长期毒性局部特殊毒性过敏性溶血性刺激性免疫毒性遗传毒性生殖毒性致癌性依赖性致突变试验主要内容主要药效学试验一般药理试验多成分的相互影响药代动力学试验药理学研究6/20/20216评价目的确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性确定临床监测的安全性参数推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案6/20/20217具体问题具体分析——品种特点最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）

3、执行GLP毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价”药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书：“严进”、“宽进”一般原则6/20/20218（四）药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务第一期临床研究第二期临床研究第三期临床研究不良反应监测探索安全的人用剂量安全性{大范围的社会考察提高疗效，降低不良反应疗效（有效性）不良反应（安全性）6/20/20219三、药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述；17、主要药效学试验资料及文献资料；18、一般药理研究的试验资料及文献资料；19、急性毒性试验资料及文献资料；

4、20、长期毒性试验资料及文献资料；21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、       粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性       试验研究和文献资料；22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验       资料及文献资料；23、致突变试验资料及文献资料；24、生殖毒性试验资料及文献资料；25、致癌试验资料及文献资料；26、依赖性试验资料及文献资料；27、动物药代动力学试验资料及文献资料；四、临床研究资料28、国内外相关的临床研究资料综述；

5、29、临床研究计划及研究方案；30、临床研究者手册；31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件；32、临床研究报告；一、综述资料1、药品名称；2、证明性文件；3、立题目的与依据；4、对主要研究结果的总结及评价；5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献；6、包装、标签设计样稿；二、药学研究资料7、药学研究资料综述；8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料；9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料；10、质量研究工作的试验资料及文献资料；11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者

6、对照品；12、样品的检验报告书；13、辅料的来源及质量标准；14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料；15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准；新药申报材料汇总6/20/202110一次或24小时内多次给予动物给药途径阴性对照组判断安全范围急性毒性研究6/20/202111急性毒性研究最大无反应剂量未见反应剂量（NOEL）：NoObservedEffectLevel未见不良反应剂量（NOAEL）：NoObservedAdverseEffectLevel最小毒性反应剂量最大耐受量（MTD）：Maxima

7、lToleranceDose最小致死剂量（MLD）：MinimalLethalDose半数致死量（LD50）：MedianLethalDose6/20/202112相关动物给药途径剂量毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验（生产）长期毒性研究6/20/202113支持临床疗程超过2周的药物II期和III期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限6/20/202114检测指标常规指标（一般症状、体重、摄食量）血液学指标：10项血液生化

8、学指标：12项（非啮齿类16项）尿液分析指标：9项（非啮齿类）体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮齿类）组织病理学检查脏器系数：12项组织病理学检查：30项（非啮齿类33项）恢复期6/20/202115局部用药特殊毒性研究刺激性给药部位的可逆性炎症改变过敏性（变态反应或超敏反应）特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的Ⅰ型，快发或速发