成骨细胞调控对骨折愈合的影响.doc

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1、成骨细胞调控对骨折愈合的影响【关键词】骨形成骨形成是一个复杂现象，是指间充质成骨细胞（osteoblast，OB）祖细胞通过募集和复制，进一步分化为前成骨细胞及成熟成骨细胞，最终导致细胞外基质的积聚和矿化的过程。目前，促进骨折愈合的研究已经深入到分子基因领域，发现体循环中有多种激素、局部因子和一些致病候选基因可能影响骨的代谢和重建过程。为了进一步了解成骨细胞调控对骨折愈合的影响，现将资料综述如下。1调控成骨细胞来源的活性因子1.1骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）成骨细胞由多能的骨髓基质的间质干细胞（mesen

2、chymalstemcells，MSCS）在体内各种调控因素的作用下分化而来，其中主要调控因素有BMP-2。BMPs与骨形态发生蛋白受体（bonemorphogeneticproteinsreceptor，BMPR）结合，通过Smads蛋白传递分化信号，促进MSCs向OB分化［1］。BMPs相关受体有Ⅰ型和Ⅱ型两种，在信号转导过程中，BMPs首先与Ⅱ型受体结合，此后Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体的GS区，后者进一步磷酸化Smads蛋白，Smads蛋白进入核内与相关转录因子相互作用从而影响成骨相关基因的转录［1，2］。Haaijman等［3］和Mcpherso

3、n等［4］的研究表明，在胚胎早期软骨雏形形成过程中，BMPR-IB的表达增加，随后在软骨膜内成骨时表达迅速下降，而此时BMPR-IA表达增加，提示BMPR-IB在软骨雏形形成过程中发挥重要作用，BMPR-IA则主要参与骨的进一步生长发育；Suzawad的研究认为BMPR-IA是BMP2和BMP4的主要受体，它们结合后可刺激OB特异性转录因子Runx2（核心结合因子-1，Cbfal）的表达，使多种前体细胞向OB分化。体内外试验均表明，向肌肉内植入BMP可诱导异位骨形成。Tadic等［5］发现BMP-2在去势大鼠骨折部位成骨过程中还可刺激Ⅰ型胶原、碱性磷

4、酸酶（ALP）、Osx、骨钙素等mRNA的表达，从而间接刺激骨形成。BMPs是促进OB分化极其有效的细胞因子，它们通过Smads信号途径诱导Runx2的表达，并可通过调节Runx2/Osx和其他转录因子来影响OB的分化。虽然目前关于BMPs信号系统调控OB分化的分子机制研究已经取得较大进展，但至今仍有许多问题值得进一步探讨，目前尚不清楚BMPs在体内诱导Runx2表达的分子机制、Ⅰ型受体与不同Smads间发生特异性结合的基础以及因子如何相互作用等。1.2转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）TGF-β对成

5、骨细胞呈激活和抑制双向效应，这种差异取决于TGF-β局部浓度、作用时间和靶细胞所处的分化阶段。TGF-β潜在的促进胚胎成骨细胞的复制，同时抑制已分化成熟的骨细胞增殖。TGF-β能诱导成骨细胞合成细胞外基质（extracellularmatrix，ECM），促使成骨细胞表达Ⅰ、Ⅱ型胶原、骨桥蛋白、骨连蛋白和纤连蛋白等ECM组分；并且，TGF-β还涉及类成骨细胞向ECM的趋化及后者对靶细胞的识别。在对脊椎动物、蠕虫和蝇类等物种的平行研究中，学者们指出TGF-β6家族中存在着一个相对保守的信号转导途径［6］。这条途径可由胞外信号分子通过诱导细胞膜上两种具有

6、丝氨酸（serine，Ser）/苏氨酸（threonine，Thr）激酶活性的受体相互作用而产生，并引起细胞内特异基因表达和蛋白合成，从而导致成骨细胞增殖、分化等。Ser/Thr受体属于跨膜受体，是由Ⅰ型和Ⅱ型两种组成。当配体与细胞表面结合时，可诱导Ⅰ型受体与Ⅱ型受体结合并发生磷酸化作用，即Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体，从而激活Ⅰ型受体激酶区，激活的Ⅰ型受体便将信号转导到胞内介质Smads蛋白，并引起一连串的信号反应［7］。曾敬等将SD雄性乳鼠颅骨体外培养的成骨细胞移植到骨质疏松模型的骨折部位，用原位杂交及免疫组化检测骨折不同时相的标本，发现TGF-β的动

7、态表达对促进骨折愈合具有重要意义。目前TGF-β调控成骨细胞的研究已有了一定基础，但体内研究的文献报道较少。此外，胰岛素生长因子-1（1GF-1）是长骨生长的一种必需因子，可刺激OB的增殖和分化，增加Ⅰ型胶原合成、ALP活性以及骨钙素的产生。成纤维生长因子（FGF）家族似乎作用于骨骼生成的早期，但对其晚期也可能起关键作用。2调控成骨细胞转录的转录因子2.1核心结合因子-1（Corebindingfactorα1，Cbfal/Runx2）Cbfal最初表达于发育早期的间质细胞集缩处的细胞中，这些细胞是成骨细胞和软骨细胞的前体，随后只在成骨细胞系和肥大化

8、软骨细胞中表达。Cbfal的表达受到参与成骨细胞分化的多种生长因子和激素的调控。骨蛋白形态发生是成骨细胞分化