《2014年执业药师-药物化学》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
药物化学第一章 抗生素 按结构类型分4类（作用机制）： 1.β-内酰胺类（抑制细菌细胞壁的合成）； 2.大环内酯类（干扰蛋白质的合成）； 3.氨基糖苷类（干扰蛋白质的合成）； 4.四环素类（干扰蛋白质的合成）。第一节 b-内酰胺类 （1）含四元b-内酰胺环，与另一个含硫杂环拼合青霉素类基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素类是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）； （2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性。 （3）均有可与酰基取代形成酰胺的氨基，青霉素类6位，头孢菌素类7位； 酰胺侧链引入，可调节抗菌谱、作用强度、理化性质。 （4）都具有不对称碳，旋光性，青霉素母核：2S、5R、6R；头孢霉素母核：6R、7R。 一、青霉素及半合成青霉素类 2.性质不稳定： 3.过敏反应： 外源性过敏原主要来自在生物合成时带入的残留蛋白质多肽类杂质；内源性过敏原来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物反应。 过敏源的抗原决定簇：青霉噻唑基。 4.青霉素半衰期短，排泄快：与丙磺舒（抗菌增效剂）合用。111 半合成青霉素 这个考点的学习方法共4个代表药：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林。 1.药物名称记词干“西林”，双环基本结构； 2.性质同青霉素； 3.结构特点记与青霉素的区别（6位不同取代基）； （一）氨苄西林 （1）化学性质同青霉素，可发生各种分解； （2）含游离氨基具有亲核性，极易生成聚合物（共性，如阿莫西林）； （3）对酸稳定，可口服给药。 第一个广谱青霉素，不耐β-内酰胺酶。 （二）阿莫西林 1.结构类似氨苄西林，苯环4位酚羟基； 2.同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体； 3.性质同氨苄西林，可分解和聚合，聚合速度快； 4.同氨苄西林，不耐β-内酰胺酶。 （三）哌拉西林 1.是氨苄西林引入极性较大的哌嗪酮酸的衍生物； 2.在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌； 3.对酸不稳定，口服给药易被胃酸破坏，不能从胃肠道吸收，注射给药。 （四）替莫西林 6位有甲氧基，对β-内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性。 总结： 二、头孢菌素及半合成头孢菌素类111 共性： 结构特点：比青霉素稳定（双键与氮原子的未共用电子对形成共轭，为四元环和六元环的稠和，张力较青霉素小）； 临床应用特点：对酸稳定、可口服、毒性小、与青霉素很少交叉过敏。 这个考点的学习方法，共8个代表药：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢哌酮钠、头孢克肟、头孢曲松、头孢呋辛、硫酸头孢匹罗。 1.药物名称记词干“头孢”，双环基本结构； 2.重点掌握头孢氨苄； 3.其它代表药结构特点记住与头孢氨苄的区别（3位和7位有不同取代基）； 4.其它各自的特点。 （二）头孢羟氨苄 1.结构特点：头孢氨苄的苯环对位羟基； 2.临床特点：口服吸收好，排泄速度慢，作用时间长。 （三）头孢克洛 1.结构特点：头孢氨苄的3位Cl取代；111 2.临床特点：改善药代动力学，氯原子亲脂性比甲基强，口服吸收优于氨苄西林。 （四）头孢呋辛（新） 特点： 1.3位氨基甲酸酯； 2.7位顺式的甲氧肟基，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用，因此耐酶，对耐药菌作用强。 3.本身口服吸收不好，注射给药。做成头孢呋辛酯可口服。 （五）头孢克肟 特点： 1.3位乙烯基； 2.7位顺式的乙酸氧肟基，耐酶； 3.侧链氨基噻唑是第三代头孢菌素结构特点； 4.不良反应为肠道功能紊乱，需停药。 （六）头孢曲松 特点： 1.7位顺式的甲氧肟基，耐酶；7位氨基噻唑是第三代；3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮，酸性强的杂环，产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。 2.可以通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。单剂可治疗单纯性淋病。 （七）头孢哌酮钠 特点： 1.3位硫代甲基四氮唑杂环； 2.7位氨基上哌嗪二酮（同哌拉西林）； 3.亲水性提高其抗菌性，显示良好的药代动力学性质。 （八）硫酸头孢匹罗（新）111 特点； 1.7位同头孢曲松； 2.3位甲基上引入含有正电荷季铵基团，能迅速穿透细菌的细胞壁，增强与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，作用快，抗菌谱广； 3.季铵，故口服不吸收，注射。 三、b-内酰胺酶抑制剂 非经典的b-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环b-内酰胺类。 β-内酰胺酶是细菌产生的酶，使某些β-内酰胺类抗生素在未到达细菌作用部位之前被酶分解失活，是细菌产生耐药性的主要机制。设计酶抑制剂，解决耐药性。 按结构分两类： 四、非经典的b-内酰胺类抗生素（共二类） （一）碳青霉烯类111 （1）结构特点：去S为二氢吡咯环，3位S末端N-亚胺甲基，增加稳定性； （2）使用特点：单独使用时，受肾肽酶分解失活，需和酶抑制剂西司他丁钠合用。 结构特点：3位吡咯烷杂环； 使用特点：不被肾肽酶分解，对大多数β-内酰胺酶稳定。 （二）单环b-内酰胺类 （1）第一个全合成的单环b-内酰胺抗生素； （2）N上连有强吸电子磺酸基； （3）2位甲基，增加对酶稳定性； （4）副作用小，不发生交叉过敏。第二节 大环内酯类抗生素 本考点的学习方法 2.以红霉素为重点，掌握大环内酯类的结构特点、理化性质、稳定性、毒副作用及使用的注意事项。 3.共同化学性质：酸碱不稳定，苷键水解，内酯环开环都降低活性。 4.其它4个药是红霉素结构修饰的耐酸抗生素，掌握各特点。 （一）红霉素 2.只能口服，在酸不稳定，易被胃酸破坏酸性条件下分子内脱水环合。111 第三节 氨基糖苷类抗生素 1.是氨基糖与氨基醇形成的苷 2.◆氨基碱性，可形成盐；111 ◆含多个羟基，为极性化合物，水溶性较高； ◆具有旋光性。 3.对肾有毒性，引起不可逆耳聋（儿童毒性更大）。 4.细菌产生钝化酶（三种），易导致耐药性。 1.阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺基（有立体位阻，突出优点是对各种转移酶都稳定，不易形成耐药。 2.引入的α-羟基丁酰胺对其抗菌活性很重要，含手性碳，构型为L–（－）型，活性强 L–（－）型活性＞DL（±）型＞D－（＋）型。 特点：1.N-乙基保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，但仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。 2.耳毒性和肾毒性发生率低，程度也轻 为新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。 四、硫酸庆大霉素（新） 混和物，广谱，可产生耐药性，对耳和肾毒性较卡那霉素小。第四节 四环素类抗生素 本考点学习方法： 1.广谱抗生素，对立克次体、滤过性病毒和原虫也有作用，有耐药性和毒副作用 111 第二章 合成抗菌药 第一节喹诺酮类药物 111 二、理化性质和毒性喹诺酮药物共同性质 理化性质与毒性 （1）酸碱两性（羧基，哌嗪）在酸碱中均溶解 （2）3位羧基和4位酮基易和金属离子（钙、镁、铁、锌）等形成螯合物，降低活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 （3）光照分解（产生光毒性，用药期间避免日晒）；光照3位脱羧（产物无活性） （4）7位哌嗪杂环分解，7位哌嗪增加中枢毒性 （5）8位有F，有光毒性 三、喹诺酮药物代谢特点：代谢是考点 （补充知识）药物代谢：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为代谢。药物代谢的主要反应有：氧化、还原、水解、结合等。 1.3位羧基与葡萄糖醛酸结合反应 2.哌嗪3’位氧化成羟基，进一步氧化成酮 （环丙沙星）四、喹诺酮代表药物（诺氟沙星、环丙沙星） 111 111 第三章 抗结核药 按结构分类：1、抗生素 2、合成类 一般联合使用，以增加疗效和避免耐药性 第一节 抗生素类 结构特点：①三个部分（见上结构式黄色背景） ②三个碱性中心（胍、胍、甲氨基） 毒性：耳、肾毒性 2、利福平 基本结构特点及性质111 ①1,4萘二酚（酚羟基酸性），易氧化成醌型 ②3位取代基，在强酸下在C＝N处分解生成氨基哌嗪 ③代谢过程： ·25位酯基水解，生成去乙酰基利福平，活性减弱 ·3位水解，生成3-甲酰基利福霉素SV，活性减弱 ·代谢物呈橘红色（尿液、粪便、唾液、泪液、汗液等） 考点：（联合用药，药物相互作用） ★利福平是酶的诱导剂（开始用药血药浓度低） 药物代谢需要酶的催化 有些药物能增加代谢药酶活性，使其他合用的药物的代谢加快，血药浓度下降，半衰期缩短。这些药物称为酶诱导剂。 酶的抑制剂 酶的活性被某些药物抑制，称为酶抑制剂。 使其他合用的药物的代谢减少， 药理作用增强或作用时间延长。毒性增加。 指导用药：食物可以干扰利福平吸收，应空腹服用 3、利福喷丁 与利福平比较①结构： 利福平甲基被环戊基取代 ②特点：穿透力强，抗结核作用强，抗麻风杆菌、抗某些病毒 ③代谢：25位相同 4、利福布汀111 与利福平有相似的结构和活性 口服后，在胃肠道吸收迅速第二节 合成类抗结核药 代表药 （一）异烟肼（考点多） 1、结构特点: 异烟酸和水合肼的形成酰肼 2、理化性质（稳定性） ①易水解，生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性大，变质后不可再供药用。 光、重金属、温度、pH等均可加速水解反应。 ②肼基具有较强还原性，可被氧化 ③与重金属离子络合，形成有色的螯合物（与铜离子生成红色螯合物） 3、代谢特点（考点：毒副作用及使用特点） （二）异烟腙 1、结构特点：异烟肼与香草醛缩合生成的腙 2、临床应用：抗结核作用低于异烟肼，可解决对异烟肼耐药性问题，毒性略低，联合应用，克服耐药菌。 3、代谢：同异烟肼，部分水解，N－乙酰化 （三）盐酸乙胺丁醇 1、结构特点： 两个手性碳 三个对映异构体 右旋体>左旋体（200倍）药用右旋体 2、理化性质 与金属络合（如硫酸铜）111 鉴别反应蓝色 作用机制二价金属螯合， 干扰细菌RNA合成 3、代谢：两个羟基氧化为醛，进-步氧化为酸 （四）对氨基水杨酸钠 作用机制：对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用 代谢：N乙酰化。 （五）吡嗪酰胺 特点：可能为药物的活性形式或为部分前体药物★， 作用机制：敏感的生物体可产生吡嗪酰胺水解酶，将吡嗪酰胺水解为吡嗪羧酸，羧酸可降低其周边环境的pH，使结核杆菌不能生长。 补充学习基本原理：前体药物★ 前药：体外无活性，在体内经代谢产生活性的药物是各代表药物体内代谢方面要掌握的一个考点第四章 抗真菌药 111 111 第五章 抗病毒药第一节 核苷类 核苷由碱基和糖两部分组成。由五种天然碱基（尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤）中的一种与核糖或脱氧核糖所形成的核苷称天然核苷。 两类： 一、非开环核苷类抗病毒药物 二、开环核苷类抗病毒药物（无糖环） 一、非开环核苷类抗病毒药物3：54 此考点的学习方法： 2、多数非开环核苷类抗病毒药的词干是“夫定” 3、重点掌握齐多夫定的结构、稳定型、作用机制，其它3个比对学习 111 二、开环核苷类 无糖环 此考点的学习方法： 2、多数开环核苷类抗病毒药的词干是“昔洛韦” 111 补充药化基本原理：生物电子等排体（非考点） 药物设计常用的方法 生物电子等排体（Bioisosterism）：指一组化合物具有相似的原子、基团或片断的价电子的数目和排布，可产生相同或相反的生物活性。 常见的生物电子等排体有： 一价等排置换：－H、－F、－OH、－NH2、－CH3 二价：－O－、－S－、－CH2－……… 三价：－CH＝、－N＝、－P＝……. 芳环与芳杂环之间也可生物电子等排置换 如：更昔洛韦的O被次甲基取代，得到喷昔洛韦，具相同的抗病毒活性 第二节 非核苷类抗病毒药物 第二节均为治疗艾滋病（人免疫缺陷病毒HIV）的药物，治疗艾滋病的药物分两类： 1.逆转录酶抑制剂（第二节） 2.蛋白酶抑制剂（第三节）111 非核苷类共同特点： 1、逆转录酶抑制剂的作用机制不同，不需要磷酸化活化，直接与病毒逆转录酶结合 2、易产生耐药性，不单独使用，和核苷类药物一起使用 第三节 蛋白酶抑制剂 此考点的学习方法： 2、蛋白酶抑制剂的临床作用是治疗艾滋病 3、词干是“那韦” 4、结构特点：多肽衍生物或拟肽类，考结构式的可能性极小，故本节略去了药物的结构式，直接讲考点 （一）沙奎那韦（新） 考点：结构是多肽衍生物，为高效、高选择性的HIV蛋白酶抑制剂，第一个用于治疗HIV感染的此类药物。 （二）茚地那韦 考点： 1、同沙奎那韦，多肽类，蛋白酶抑制 2、药物相互作用：不能和特非那定、阿斯咪唑、三唑仑、咪达唑仑等合用 与酶诱导剂利福平不能合用 （三）奈非那韦（新） 考点： 1、非肽类蛋白酶抑制剂 2、药物相互作用，与茚地那韦相同（不能同时应用的药物包括阿司咪唑、特非那定、利福平、咪达唑仑、三唑仑和西沙必利）第四节 其他抗病毒药 （一）利巴韦林 1、结构特点：呋喃核糖和三氮唑的苷 2、作用特点：广谱，包括艾滋病前期，在体内磷酸化产生活化3、毒性：有较强的致畸作用，故禁用于孕妇和预期要怀孕的妇女（在体内消除很慢） （二）金刚烷胺 （三）金刚乙胺（新）111 （四）奥司他韦 （五）膦甲酸钠（新） 1、结构特点：无机焦磷酸盐的有机类似物 2、机制：不需要被磷酸化激活 3、作用：可抑制巨细胞病毒（CMV）、人疱疹病毒、单纯疱疹病毒第六章 其他抗感染药 （一）盐酸小檗碱黄连素 1、作用：细菌性痢疾及胃肠炎，用于眼结膜炎、化脓性中耳炎等的外用治疗。 毒性低、副作用小、应用广等特点 新作用阻断α受体（降压、抗心律失常） 2、三种形式 季铵碱式最稳定，多以这种形式存在，亲水性强，醇式和醛式难溶于水，遇酸部分转变季铵碱式 （二）林可霉素（新） 1、结构： 吡咯烷酸上正丙基取代， 酰胺，7位R羟基 2、对青霉素过敏者可用林可霉素替代 （三）克林霉素 1、结构：7位R1被氯取代，化学稳定性好，对光稳定 2、骨髓炎首选 （四）磷霉素 （五）甲硝唑111 此考点的学习方法： 1、甲硝唑属于硝基咪唑类，该类药的词干：“硝唑” 2、该类有3个代表药，共同的结构特征是：有一个咪唑环，2位甲基，5位硝基，具共同化学性质 3、3个代表药在1位有不同的取代基，掌握甲硝唑，它的1位是羟乙基，其它两个代表药比照学习。 1、性质： （1）具芳香硝基化合物的反应（加氢氧化钠温热后显紫色，加稀盐酸成酸性即变成黄色） （2）含氮杂环，具有碱性，与三硝基酚生成黄色沉淀 2、代谢：甲基氧化代谢两个产物有活性。（2-羟甲基甲硝唑和硝基咪唑乙酸） 3、用途：治疗滴虫、阿米巴病、抑制厌氧菌 （六）替硝唑 1、结构：甲硝唑的羟基换为乙磺酰基取代的类似物 2、作用：口服吸收好，能进入各种体液，治疗厌氧菌感染、抗滴虫，阿米巴病 （七）奥硝唑（新） 1、结构：甲硝唑1位氯甲基取代 2、第三代硝基眯唑类药物，抗感染优势，时间长。 3、（考点）手性碳：含有一个带羟基的手性碳，左旋体有活性，不良反应低；右旋体是产生神经毒性的主要根源。 开发左旋体为左奥硝唑 （八）利奈唑胺（新） 1、结构：噁唑烷酮类 2、作用机制：与现有的抗菌药物不同，干扰蛋白质合成起始阶段。 3、代谢：吗啉环的氧化，产生两个无活性的开环羧酸代谢产物（氨基乙氧基乙酸代谢物和羟乙基氨基乙酸代谢物） 4、作用：用于多重耐药的革兰阳性菌感染 第七章 抗寄生虫药 临床用途有五种：抗肠虫、抗血吸虫、抗丝虫、抗疟原虫、抗滴虫。第一节 驱肠虫药 结构分为五类（五个大标题） 一、哌嗪类 二、咪唑类（考纲有3个代表药）（左旋咪唑、阿苯达唑、甲苯咪唑） 三、嘧啶类 四、苯咪类111 五、三萜类和酚类 （一）盐酸左旋咪唑 1、结构特点：四氢咪唑并噻唑； 2、6位手性碳，S构型左旋体，作用高于外消旋体,毒副作用低； 3、作用：广谱驱虫药。 还为免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到恢复。 （二）阿苯达唑 1、结构：保留咪唑，苯并咪唑、含S侧链； 2、广谱高效的驱肠虫，有致畸作用和胚胎毒性，2岁以下儿童及孕妇禁用。 （三）甲苯咪唑 1、结构：同阿苯达唑、苯甲酰侧链； 2、ABC三种晶型，A型无效。第二节 抗血吸虫病药（和抗丝虫病药） 1、结构特点：吡嗪并异喹啉-4-酮； 2、有二个手性中心（11C，5N）；临床用消旋体，左旋体疗效高； 3、作用特点：广谱，对三种血吸虫均有效。第三节 抗疟药（重点） 抗疟药的结构分类：（4个标题） 一、喹啉醇类 二、氨基喹啉类 三、2,4-二氨基嘧啶类 四、青蒿素类 一、喹啉醇类 二、氨基喹啉类111 （一）磷酸氯喹 1、结构： 7-氯-4-氨基喹啉 2、作用机制：插入疟原虫DNA双螺旋之间，形成复合物，影响DNA复制； 3、一个手性碳，d和l异构体的活性相同，但d-构型毒性低，临床用外消旋体； 4、代谢物为N-去乙基氯喹，有活性（注）； 5、（注）抗疟，还用于阿米巴、风湿关节炎、红斑狼疮。 （二）磷酸伯氨喹 1、结构：6-甲氧基-8-氨基喹啉，端头伯氨基； 2、作用：防止疟疾复发和传播； 3、注射引起低血压，只能口服。 三、2,4-二氨基嘧啶类 1、结构：2,4-二氨基嘧啶； 2、机制：二氢叶酸还原酶抑制剂，用于预防疟疾和该酶抑制剂磺胺多辛复合制剂，双重作用； 3、作用持久，维持一周，长期应用会出现叶酸缺乏症状，给予亚叶酸钙可改善骨髓造血功能。 四、青蒿素类（天然产物来源） （一）青蒿素 1、结构特点： （1）含倍半萜内酯结构； （2）有含过氧键（1、2位）的七元环； （3）10位羰基。 2、化学性质： （1）含过氧键，（遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立即显紫色）； （2）含内酯结构，（加氢氧化钠水溶液加热水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁液生成深紫红色的异羟肟酸铁）。111 3、代谢产物：双氢青蒿素，抗疟活性更强。 4、青蒿素的构效关系： （1）内过氧化物（1，2位O）对活性是必需的，且活性归于内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构； （2）疏水基团的存在和过氧化桥的位置对活性重要。 111 第八章 抗肿瘤药物 掌握分类：按机制和来源分5类 1、烷化剂 2、抗代谢药物 3、抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物 4、基于肿瘤生物学机制的药物（新） 5、激素类药物第一节 烷化剂 按结构分4类 1、氮芥类 2、亚硝基脲类 3、乙撑亚胺类 4、磺酸酯及多元醇类 一、氮芥类 β-氯乙胺化合物 结构分两部分：烷基化部分和载体部分 1、结构：包括去甲氮芥和苯丙氨酸 2、化学性质：（氨基酸的性质） （1）碱性水溶液中易水解 （2）与茚三酮的显色反应 （3）酸碱两性 1、结构：两部分，氮芥，环状磷酰胺基 2、性质： ①含有一个结晶水时为结晶，失去结晶水后即液化，水溶解度不大 ②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用 3、作用特点： ①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低 ②体外无效，进入体内在肝脏被氧化代谢活化 ③在正常组织，酶促氧化，成无毒羧酸物。在肿瘤细胞缺乏正常组织的酶，非酶促反应，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，是强烷化剂，故选择性强毒性小。 抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛111 1、结构：丁二醇与甲磺酸的双酯 2、化学性质：甲磺酸酯，氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃。 3、作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C－O键断裂，发生双烷基化 4、治疗白血病，代谢速度慢，反复用药可积蓄 五、金属配合物类 第五部分金属配合物类不是烷化剂机制。 说明2：金属配合物类作用机制是：铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，破坏了DNA的正常双螺旋结构，使肿瘤细胞DNA复制停止。 111 1、结构：二氯二氨合铂，是顺式体，反式，无效 2、化学性质： （1）室温稳定； （2）水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式。 并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉； （3）加热170℃转化反式，270℃分解成铂 3、作用：生殖器癌（睾丸、卵巢）一线药，毒性严重，耐药性 1、结构特点：草酸根（1R,2R-环己二胺）合铂 手性铂配合物 1,2-环己二胺配体有三个立体异构体[（R,R），（S,S）和内消旋的（R,S）]，活性略有不同，只有1R,2R-异构体开发用于临床 2、作用：可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤。第二节 抗代谢药物 机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 分三类： 嘧啶类（单环）、嘌呤类（双环）、叶酸类 （记住各类的结构特点和代表药） 一、嘧啶类抗代谢物 1、尿嘧啶类抗代谢物 此考点的学习方法： 1、共3个代表药。 2、重点掌握氟尿嘧啶的结构、性质、作用，其它2个均是氟尿嘧啶的衍生物，是其前药。 1、结构特点：嘧啶二酮，5位F 2、化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环。 3、作用特点：广谱，实体癌首选，必须在体内经生物转化（核糖基化和磷酰化），才具有细胞毒性。 1、结构：是氟尿嘧啶衍生物（苷） 2、作用特点：在肿瘤组织中被转化成5-FU，发挥选择性抗肿瘤作用，是111 前药。 治疗指数高。 1、结构：是氟尿嘧啶衍生物（酰胺） 2、水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药 考点：★看似是胞嘧啶核苷的衍生物，但实际上是氟尿嘧啶的前体药物。体内三步代谢生成5-FU。 ★比5-FU的疗效与毒性比高。 小结：去氧氟尿苷、卡莫氟、卡培他滨均是氟尿嘧啶的前药 二、嘌呤类抗代谢物111 1、结构特点：嘌呤环，6位巯基 2、性质：水溶性差，光照变色 3、用途：治疗各种急性白血病 1、结构特点：两种记忆方法 （1）巯嘌呤6位换氨基，2位氟，9位阿糖。 （2）阿糖腺苷2-氟代衍生物 2、作用：（1）药理作用与阿糖胞苷相似（2）有活性的是氟达拉滨三磷酸酯 三、叶酸类抗代谢物 1、结构：是蝶呤酸和谷氨酸形成的酰胺 2、性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，生成谷氨酸及蝶呤酸失去活性 3、作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂 4、作用特点：急性白血病等 中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸） （二）亚叶酸钙（新） 考点： 1、结构：是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐 2、作用：用于甲氨蝶呤中毒，还是抗贫血药 第三节 抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物（） 分两类：抗生素和植物药有效成分。 一、抗肿瘤抗生素 1、多肽类 2、醌类抗生素√ 2、重点掌握多柔比星的结构特点、性质、作用，其它3个代表药作用是相同的，只是毒性不同，故掌握其与多柔比星的区别。111 二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物 这部分的学习方法：共四大类，结构式复杂，非考点，可记各类的代表药的名称。 考点总结如下： （一）喜树碱类（3个代表药） 1、羟喜树碱（新）：植物喜树中分离得到含五个稠和环的内酯生物碱，不溶水，比喜树碱多羟基，活性更高，毒性较小 2、盐酸伊立替康（新）：半合成，溶于水，属前药（羟喜树碱的酯）。 3、盐酸拓扑替康（新）：半合成，水溶性喜树碱衍生物，用于转移性卵巢癌的治疗。 （二）鬼臼生物碱（2个代表药） 1、依托泊苷： 是鬼臼毒素4位差向异构化得到，对小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤等疗效突出，在同类药物中毒性较低，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ； 但水溶性差； 依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的4′位酚羟基上引入磷酸酯结构得到的衍生物，水溶性，为前药，给药后迅速水解生成依托泊苷而发挥作用。 2、替尼泊苷：作用机制同依托泊苷，脂溶性高，脑瘤首选。 （三）长春碱类（4个代表药，3个是半合成）111 1、硫酸长春碱（新）：植物长春花提取的生物碱，分子中具酯，有吲哚环结构，极易被氧化、避光保存，静脉滴注时应避免日光直接照射。 口服吸收差，用于实体瘤的治疗。 2、长春新碱：对光敏感，对神经系统毒性突出 3、硫酸长春地辛（（新）：对长春碱结构改造合成的衍生物（酰胺），抗瘤谱较广，骨髓抑制较长春碱轻 4、酒石酸长春瑞滨：半合成，神经毒性低，具广谱抗肿瘤活性 （四）紫杉烷类 特点：紫杉醇类是惟一的可以抑制所形成微管解聚的一类药物（机制：抗有丝分裂）。 1、紫杉醇：红豆杉树皮中提取，紫杉烯环的二萜类化合物，为广谱抗肿瘤药物，为治疗难治性卵巢癌及乳腺癌的有效药物之一； 2、多西他赛：水溶性比紫杉醇好，毒性较小，抗肿瘤谱更广。第四节 基于肿瘤生物学机制的药物（新） 特点：干扰或直接作用于肿瘤细胞的特定生物过程，高选择性。 一、蛋白激酶抑制剂（词干：替尼） 1、机理：第一个选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂； 2、结构特点：含三种类型的N原子（吗啉环上的叔氨N，苯环上仲氨N，嘧啶环中亚氨N）； 3、用于治疗非小细胞肺癌。 1、结构类似吉非替尼； 2、作用机制：高效、口服、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，目前惟一对晚期非小细胞肺癌具有抑制作用的药物。 1、作用于多个激酶靶点的抗肿瘤药物； 2、代谢产物为吡啶N氧化物，体外活性与原药相似； 3、用于晚期肾细胞癌的治疗。 二、蛋白酶体抑制剂 1、结构：硼酸化合物；111 2、第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂； 用于治疗复发性和难治性多发性骨髓癌。第五节 激素类药物 说明：有时细胞以无序状态繁殖，在受到激素影响的组织中引起肿瘤病变。 此考点的学习方法： 1、首先要掌握分类； 2、分为与雌激素有关和与雄激素有关两大类女性的乳腺癌、子宫癌以及卵巢癌与雌激素有关，男性的前列腺癌和雄激素密切相关； 利用激素受体拮抗剂阻断激素对受体的作用，可以达到治疗这些肿瘤的目的。所以作用比较好掌握； 3、重点是各代表药的结构及其它特点。 一、雌激素拮抗剂（分抗雌激素药和芳香酶抑制剂） （一）抗雌激素药物 机制：妇科肿瘤与雌激素有关：雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤。 ●脱甲基化得到主要的代谢物N-脱甲基他莫昔芬，再进一步代谢生成代谢物Y，两者均有抗雌激素活性。 ●次要的代谢物4-羟基他莫昔芬，对人体乳腺癌细胞的生长抑制作用是他莫昔芬的100倍。 （4）作用：抗雌激素，治疗雌激素依赖性乳腺癌，治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药物。 （1）在结构上的差别是乙基侧链的氯取代，更强的抗雌激素活性。 （2）有非雌激素依赖的抗肿瘤作用（其他多种抗癌机制）。 （二）芳香酶抑制剂（词干：曲唑）111 （1）结构特点：含三氮唑； （2）作用特点：抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用； 抗肿瘤作用更强，用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌。 （1）结构类似，含三氮唑； （2）适用于经他莫昔芬及其他抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌。 二、雄激素拮抗剂 1、结构特点：酰胺类，三氟甲基； 2、代谢：代谢产物2-羟基氟他胺是主要活性形式； 3、作用：用于前列腺癌或良胜前列腺肥大，非甾体类抗雄激素药物，无激素样的作用。第九章 镇静催眠药及焦虑药本章的学习方法： 2、药物分两大类，即苯二氮（艹卓）类和非苯二氮（艹卓）类 3、苯二氮（艹卓）类药物均被列为国家二类精神药品，其销售和使用受到一定的限制。而三唑仑属于精一类 4、苯二氮（艹卓）类共有8个代表药，以地西泮为典型. 一、苯二氮（艹卓）类 （一）地西泮（精二类） 1、结构特点： （1）苯并二氮（艹卓）基本母核 （2）1甲基，5苯基，7氯 2、性质（苯并二氮（艹卓）的共有的性质） 有内酰胺（1,2位）和亚胺（4,5位）结构，化学性质不稳定 （1）水解开环发生在1,2位或4,5位，两反应平行进行 （2）4,5开环是可逆的，在体温和酸性条件下，4,5位间开环水解，当pH提高到中性时重新环合，不影响生物利用度111 结构特点： （1）同地西泮 （2）1位无甲基，5苯基，7硝基 对婴儿痉挛也有效111 （1）3位引入羟基降低毒性，并产生手性碳，其光学异构体活性有差别。可能与七元环的构象有关，奥沙西泮3位羟基为平伏键的构象稳定，对受体亲和力强，故右旋体比左旋体作用强。 （2）7位有吸电子基可增加活性，吸电子越强，作用越强，其次序为NO2>Br>CF3>Cl （3）5位的苯是产生药效的重要基团，5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团（如F、Cl）可使活性增强。 （4）1,2位拼入三氮唑可提高稳定性，并提高与受体的亲和力，活性显著增加。 （5）苯环用生物电子等排体噻吩杂环置换，保留活性。 （6）1位取代基在体内代谢去烃基，仍有活性。 二、非苯二氮（艹卓）类 苯二氮（艹卓）类对受体亚型无选择性，具有耐药性、依赖性等缺点，非苯二氮（艹卓）类特异性与苯二氮（艹卓）受体亚型结合 3、性质：有较弱的碱性和较好的亲脂性，生物利用度好 4、代谢：被氧化为带有羧基的无活性代谢物，作用时间短。111 2、手性碳：含有一个手性中心，有旋光性，佐匹克隆为消旋异构体，其5-S-（+）异构体为艾司佐匹克隆 3、作用机制：最早发现的对苯二氮（艹卓）受体有高亲和力的非苯二氮（艹卓）结构类型。 与苯二氮（艹卓）类药物类似，广泛地作用GABAA受体。 4、药物相互作用：与中枢抑制药物（乙醇、抗惊厥药、抗抑郁药物、抗组胺药物）合用时，可能会发生药物相互作用，应调整使用剂量。服药时禁酒。 3、代谢：首过代谢，氧化成5-氧代扎来普隆，及N-去乙基扎来普隆，均无活性 2、作用机制及特点：抗焦虑药，5-HT1A受体部分激动剂，高亲和力，无苯二氮（艹卓）类的不良反应（镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。 3、代谢：代谢产物之一是6-羟基丁螺环酮，对5-HT1A受体的亲和力接近丁螺环酮，且血药浓度高于丁螺环酮40倍。故丁螺环酮的绝大部分临床疗效应由其活性代谢产物6-羟基丁螺环酮贡献。 代谢产物5-羟基丁螺环酮无活性，而1-（2-嘧啶基）哌嗪有一定活性第十章 抗癫痫及抗惊厥药 分类 一、巴比妥类； 二、巴比妥类同型物； 三、亚氨芪（二苯并氮杂类）； 四、脂肪酸类； 五、GABA类似物； 六、其它类（磺酰胺类） 一、巴比妥类 （一）巴比妥类的基本结构 有成瘾性，戒断症状，部分属于国家特殊管理的二类精神药品（精Ⅱ） 作用：过去镇静催眠，现主要抗癫痫 111 3、排泄速度： 酸性尿中解离少，由肾小管再吸收，排泄慢，调节尿液pH可调节排泄速度 4、代谢：（巴比妥类的共同特点） （1）5位取代基的氧化，失去活性，苯及饱和烷链代谢慢，作用时间长 （2）酰脲水解开环失活 （3）N上脱烷基 5、巴比妥类药物构效关系 记忆层次 1：巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱、显效快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质，与药物的酸性解离常数、脂水分配系数和代谢失活过程有关。 记忆层次2： ●C-5上的两个取代基原子总数在4～8之间，大于9出现惊厥； ●氮原子上引入甲基，增加了脂溶性，起效快，作用时间短，且更易代谢； ●2位氧以电子等排体硫取代，解离度增大，脂溶性也增加，易透过血脑屏障，起效很快持续时间很短。 二、巴比妥类同型物 将巴比妥类药物-CONH-换成-NH-即得到乙内酰脲类。将乙内酰脲中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-取代，分别得到噁唑烷酮类和二丁酰亚胺类。（一）苯妥英钠111 1、结构特点：乙内酰脲，5位二苯基 2、化学性质（与苯巴比妥类似，酰脲） ①水溶液呈碱性，露置空气中吸收二氧化碳出现浑浊，故应密闭保存 ②含有酰胺结构，具水解性。水溶液碱性加热，水解开环，故将其制成粉针剂，临用时新鲜配制 3、具饱和代谢动力学特点 代谢酶饱和，代谢减慢，产生毒性 4、药物相互作用： 苯妥英钠有多种毒性和副作用 氧化代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制，使血药浓度增加，（需监测、个体差异给药） 5、用途：首选用于癫痫大发作除抗癫痫，亦用于治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。 1、结构：二苯并氮杂5-甲酰胺 2、性质：①室温、干燥稳定 ②有引湿性受潮片剂硬化，药效降低 ③光照引起聚合和氧化，避光保存 111 （二）奥卡西平卡马西平10氧代衍生物 代谢还原成具有活性的10-羟基奥卡西平，后者的血浆浓度比奥卡西平高。 1、结构特点：如取消分支，直链脂肪酸的作用减弱 2、作用机制：抑制GABA的代谢，广谱 3、代谢生成β和ω氧化反应产物，均能提高发作阈值，抗癫痫作用均低于母体，活性代谢产物是2-烯丙戊酸，作用比母体高。另一个代谢产物是4-烯丙戊酸，是产生肝毒性的物质。 4、丙戊酸钠的不良反应包括镇静、肝中毒、骨髓的无机物脱失、不孕和致畸等。 五、GABA类似物（γ－氨基丁酸） GABA类似物作为GABA氨基转移酶的抑制剂，增加GABA的含量 1、结构：GABA的环状衍生物 2、作用机制：不是作用于GABA受体，而是增加大脑中某些组织释放GABA 3、在体内不代谢 4、作用：全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作。小剂量时有镇静作用，还对疼痛有效，是神经性疼痛的一线治疗药。 1、是GABA的类似物 2、有明显立体特异性，S异构体对GABA氨基转移酶抑制作用强 3、作用：耐受性好，用于治疗顽固性部分性癫痫发作，严重癫痫患儿有效而安全 六、其它类（磺酰胺类） 1、吡喃果糖衍生物 2、机制：为GABA再摄取抑制剂 3、作用：难以控制的经常发作的部分癫痫特别有效 第十一章 抗精神失常药分抗精神病和抗抑郁两大类111 第一节 抗精神病药 按化学结构分五类： 吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯二氮类及其衍生物和苯酰胺类。 一、吩噻嗪类 本考点的学习方法：以氯丙嗪为重点 （一）盐酸氯丙嗪 1.基本结构：噻嗪环（5S10N），2氯，10丙氨基 2.性质：易被氧化，在空气或日光中放置，渐变为红色。注射液加抗氧剂（共性） 3.光毒化反应，吩噻嗪类特有的毒副反应避免日光照射（共性） 4.作用机制：阻断脑内多巴胺受体，副作用也与此机制有关（锥体外系副作用）（共性） 5.用途：强安定剂，精神分裂、镇吐、人工冬眠等 6.吩噻嗪类的代谢（共性） （1）代谢过程是非常复杂的，产物几十种以上 （2）代谢过程主要是氧化，均无活性（5位S、苯环的氧化） （3）侧链N的脱烷基反应，单脱甲基氯丙嗪及双脱甲基氯丙嗪，均可与多巴胺D2受体作用，为活性代谢物。 考点：氯丙嗪10位丙基侧链的二甲氨基换成羟乙基哌嗪，其它相同 111 考点：（1）氟奋乃静的羟乙基用甲基替代。 （2）活性代谢产物为硫氧化物、N-去甲基和7-羟基代谢物，半衰期长。 （3）与抗高血压药合用，致体位性低血压。与舒托必利合用增加室性心律紊乱危险。与其他阿托品类药物合用，不良反应相加。 小结：吩噻嗪类药物的构效关系 以氯丙嗪为先导化合物，对吩噻嗪类进行结构改造。三方面： 1.吩噻嗪环上的取代基。 2.10位N上的取代基。 3.三环的生物电子等排体 1.吩噻嗪环只有2位引入吸电子基团时可增强活性。作用强度与2位取代基的吸电子性能成正比，CF3>Cl>COCH3>H>OH。2位乙酰基可降低药物的毒性和副作用。 2.母核上的10位N原子与侧链碱性氨基之间相隔3个直链碳原子时作用最强，是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构。 3.侧链末端的碱性基团常为叔胺，如二甲氨基；也可为氮杂环，以哌嗪取代作用最强。侧链还与副作用有关，为脂肪胺时，具有中等锥体外系副作用，为哌啶时，锥体外系副作用较小。 考点：1.结构：吩噻嗪环上10位氮原子用碳取代 2.与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。 顺式（cis，Z型）异构体的活性大于反式（trans，E型）。顺式与多巴胺受体的构象能部分重叠而有利于与受体的相互作用。 3.性质：光照和碱性条件下，发生双键的分解，生成2-氯噻吨和2-氯噻吨酮。 4.显著的止吐和镇静作用 考点：1.结构，氯普噻吨10位侧链换成羟乙基哌嗪 2.是顺式和反式的混合体。对多巴胺D1、D2受体均有阻断作用。 3.抗精神病、抗抑郁和抗躁狂作用。 4.药物相互作用：增加乙醇、巴比妥类及其他中枢抑制药的作用。与甲氧氯普胺（胃动力）和哌普嗪（抗精神病）合用，增加锥体外系症状的发生。 考点：1.结构：丁酰苯基，哌啶 2.机制：通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用。治疗各种精神分裂症及躁狂症，对止吐也有效。 2.副作用：锥体外系副作用高，且有致畸作用。 3.代谢：活性产物是酮的还原，以及哌啶脱烷基，继而进行氧化生成的对氟苯丁酮酸。半衰期长 4.长效药氟哌啶醇癸酸酯，是本品和癸酸的酯化物111 1.结构：苯酰胺类，有手性碳，S-（-）-异构体具抗精神病活性，临床用外消旋体。（已有左旋体上市） 2.性质：氢氧化钠中加热，水解释放出氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。 3.用途：治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症、抗抑郁、止吐，优点是很少有锥体外系副作用。 4.其作用机制：对多巴胺D2受体有选择性阻断作用 五、二苯并二氮（艹卓）类和二苯并氧氮（艹卓）类 本考点的学习方法： 1.共9个药物，首先记住共同结构特征都是三个环的拼合，以氯氮平为例 2.均为抗精神病药物，故不一一深入介绍各药的临床作用 3.关于药物代谢，因为内容太多，只掌握代谢后产生活性物质的或有特殊性的代谢反应 考点：1.结构：二苯并二氮（艹卓）类，11位甲基哌嗪 2.代谢：去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物 3.作用机制：多巴胺D1～D4受体抑制剂，是非典型精神病药物（较少产生锥体外系副作用） 4.作用：可降低患者自杀的危险。 考点：1.氯氮平结构中5位N被O取代，成二苯并氮氧杂（艹卓） 2.与氯氮平相似的化学结构，但可导致锥体外系反应。 3.阿莫沙平是洛沙平的脱甲基代谢物，抗抑郁药。其代谢产物7-羟基阿莫沙平和8-羟基阿莫沙平均有抗抑郁活性。 4.药物相互作用：加速苯妥英的代谢，增加巴比妥类、麻醉性镇痛药、抗组胺药和其他抗精神病药等对中枢神经系统的抑制作用。 考点：1.氯氮平结构中5位N被S取代。 2.拮抗多巴胺D2和5-HT2受体而治疗精神分裂症。 3.生物利用度为100%111 考点：1.看作是氯氮平的生物电子等排体（噻吩替代苯环）。 2.对中枢神经系统的多种受体都具有作用，包括：5-HT2A、5-HT3、5-HT6、多巴胺受体D1-D5、毒蕈碱受体M1-M5等，因此对精神病有广泛的疗效。 3.与盐酸氟西汀的复方是美国FDA批准的治疗双极障碍患者抑郁症的惟一药物。 第二节 抗抑郁症药 按作用机制分三类：（神经递质和酶） 1.去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂（也常被称为新三环类抗抑郁药） 2.5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂 3.单胺氧化酶（MAO）抑制剂 本考点学习方法： 了解：抗抑郁药大部分的结构是利用生物电子等排原理，将吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体乙撑基-CH2-CH2-或乙烯撑基-CH=CH-取代，便形成了111 二苯并氮杂（艹卓）类抗抑郁药。是大部分抗抑郁药的结构特点。 一、去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂 1.二苯并氮杂（艹卓）类 考点：1.是吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体乙撑基-CH2-CH2-取代得到 2.活性代谢是N-去甲基化的地昔帕明，也是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。 考点：1.是二苯并噁嗪衍生物。 2.氧的引入使三环不对称，导致形成两个几何异构体： E（trans，反式）和Z（cis，顺式）。多塞平是以85：15的E和Z的异构体混合物，Z异构体抑制5-HT重摄取的活性较强。而E异构体抑制NE重摄取的活性较优。 3.作用机制：混合作用机制（见考点2） 4.代谢差异：作为5-HT和NE的重摄取抑制剂，Z-N-去甲基代谢物比E代谢物更有活性。 考点：1.结构及性质：具双苯并稠环共轭体系，且侧链含有叔胺结构，对日光较敏感，易被氧化，需避光保存。 2.代谢：代谢物去甲替林其活性与阿米替林相同，毒性低于阿米替林。 3.选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂 考点：1.选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂（对其他神经递质和受体亲和力很小，耐受性好，副作用少） 2.有2个手性碳，S,S-（+）异构体抗抑郁活性是R,R-异构体的二倍。 3.立体异构对吸收和首过代谢没有显著影响。主要被代谢成O-去乙基瑞波西汀。 二、5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂 不良反应比三环类显著减少111 考点：1.一个手性碳，对人体5-羟色胺重吸收转运蛋白（serotoninreuptaketransporter，SERT）显示相似的亲和力。但选择性抑制活性，S异构体是R的100倍，而R异构体是长效抑制剂,临床用消旋体。 2.代谢：两个异构体N去甲氟西汀有活性，但S-（-）-去甲氟西汀活性比R-（+）-代谢产物强。 考点：1.4-三氟甲基或其他电负基团对SERT的亲和力和选择性是关键的。 2.光照致异构化，产生药理学无效的Z（顺）异构体。氟伏沙明溶液应该隔绝阳光，防止疗效损失。 3.优点是既无兴奋、镇静作用，又无抗胆碱、抗组胺作用，对心血管系统亦无影响 考点1.选择性抑制5-HT 2.两个手性中心，市售S，S-（+）-异构体。其它3个异构体作用较弱 3.食物能增加它的口服吸收。 4.代谢产物N去甲舍曲林作用减弱 考点：1.过量致死的危险更大。停药时需慢慢减量，以降低发生停药反应的可能性 2.初级代谢产物O-去甲文拉法新，活性和功能和文拉法新等价 3.文拉法新和它的活性代谢物O-去甲文拉法新都有双重的作用机制（优先对5-HT重摄取的亲和力和对NE及多巴胺重摄取的微弱抑制）。 考点：1.含一个手性碳，外消旋体上市。S异构体阻断5-HT的重摄取。 2.不经历首过代谢，生成代谢产物N-去甲基西酞普兰，效能约为西酞普兰的50%。 3.代谢：N-去甲基西酞普兰，N-去二甲基西酞普兰。 4.艾司西酞普兰是西酞普兰的S异构体，且R异构体对S异构体具有拮抗作用。 考点：1.两个手性中心，用（3S，4R）-（－）-构体。 2.有首过效应，代谢产物无活性。111 3.过敏者及15岁以下儿童禁用。癫痫症，肝、肾功能不全患者和哺乳期妇女慎用。与大多数抗抑郁药一样，本品不能与单胺氧化酶抑制剂合用。停药应逐渐减量，以免发生停药综合征 考点：1.是苯甲酰胺的衍生物，含吗啉 2.第一个，特异性单胺氧化酶A（MAO-A）的可逆性抑制剂，用于治疗精神抑郁症。 3.推测药物在体内经生物转化后可产生有活性的代谢产物。 四、新发展的抗抑郁药 （共同特点是双重抑制剂） 1.5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂 考点：1.选择性5-HT和NE双重重摄取抑制剂，治疗各种抑郁。 2.代谢产物：N去甲基（有活性），4位、5位和6位分别羟基化，4-羟基度洛西汀与其有相似的药理活性。 考点：1.是哌嗪并二苯并氮杂（艹卓）类，（将苯环替换成吡啶环），增加分子的极性，降低分配系数。 2.典型的去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药，具有双重作用机制 3.一个手性碳，是外消旋体，对映异构体的活性有差异。S-比R-对突触后α2受体的结合力强，而R-比S-对5-HT3受体的抑制强。第十二章 神经退行性疾病治疗药本章仅讨论与帕金森病和阿尔茨海默病有关的药物。 用途：血管性痴呆和老年痴呆。 按作用机制和结构分4类： 一、酰胺类中枢兴奋药 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 三、N-甲基-D-谷氨酸受体拮抗剂（新） 四、其他结构类型（新） 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 可以提高脑内乙酰胆碱的水平，对老年痴呆患者有一定的效果。111 1、结构：是哌啶衍生物； 2、机制及作用：强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，长效的老年痴呆对症治疗药物； 3、代谢：多种代谢过程，其中6-O-脱甲基衍生物在体外的活性与多奈哌齐相同。（二）酒石酸利斯的明 考点：氨基甲酸酯类选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂。 1、生物碱类天然的石杉碱甲为左旋体，酶抑制活性为其对映体的35倍。 2、改善脑功能，老年痴呆，还可治疗重症肌无力。 1、生物碱，4个环； 2、主要用于轻至中度的老年痴呆、小儿麻痹后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等。 三、N-甲基-D-谷氨酸受体拮抗剂 了解基本知识：N-甲基-D-谷氨酸受体，缩写为NMDA受体。NMDA受体拮抗剂可以作为神经保护剂，成为潜在的抗脑缺血、抗痴呆、抗帕金森病、抗癫痫、麻醉及镇痛药物。 1、是非竞争性的NMDA受体拮抗剂，对各种痴呆症均有疗效。 2、代谢转化成两种极性代谢物6-羟基（说明：讲义写6-羟基，正确应为4-羟基，这里未修改）美金刚和1-亚硝基-1-脱氨基美金刚。产物活性很低。 四、其他结构类型的神经退行性疾病治疗药 1、长春西汀为脑血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性； 2、代谢产物为类似长春西汀药效的阿朴长春胺酸，浓度高于原型药。 1、结构：吡啶类，硷性，成盐； 2、代谢：活性代谢产物是N-去甲倍他司汀； 3、为类组胺药物，产生抗过敏作用，具有扩张毛细血管、改善微循环作用。 能增加脑血流量及内耳血流量，对脑动脉硬化、缺血性脑血管病、头部外伤或高血压所致的直立眩晕、耳鸣等也有效。 第十三章 镇痛药1.镇痛药按来源分三类：吗啡类生物碱、半合成、合成类，首先掌握分类。111 2.本章大部分药物的副作用是：麻醉、抑制呼吸中枢，称麻醉性镇痛药，有成瘾性和耐受性，滥用有危害，需严格遵照国家《麻醉药物管理条例》进行管理。这是本章的特殊考点。 3.本章药物的作用机制是作用于阿片受体（3种亚型），可以统一记忆。其中μ受体激动剂成瘾性大，属于麻醉药品管理，κ受体激动剂基本无成瘾性，后面没有特意说明的，均默认是μ受体激动剂，这是本章的考点。 4.生物碱和半合成类，首先掌握吗啡，其它均与吗啡相关。而合成类重点掌握哌替啶。所有合成类镇痛药均是μ受体激动剂，与吗啡有相同的成瘾性。 1.结构特点 （1）具部分氢化菲母核，5个环稠合； （2）含有5个手性碳（5R，6S，9R，13S，14R）； （3）镇痛活性与立体结构严格相关，左旋体有活性。 2.性质 含有5个重要的官能团，决定了吗啡的化学性质。 （1）3位是具有弱酸性的酚羟基，17位是碱性的N-甲基叔胺，因此，吗啡具有酸碱两性，临床上使用吗啡的盐酸盐。 （2）光照下即能被空气氧化变质（苯酚3-OH）。 酸性条件稳定（pH3～5），充氮气、抗氧剂（亚硫酸氢钠）。 （3）酸性脱水并分子重排，生成阿扑吗啡。 （4）吗啡生物碱特有的呈色反应： Marquis反应：甲醛硫酸，紫色； Frōhde反应：钼硫酸→紫色→兰色、绿色。 （1）两个羟基结合反应为其主要代谢途径。吗啡的3位葡糖醛酸结合广泛，所以吗啡口服生物利用度低，制成注射剂。3位结合产物活性低。 （2）6位羟基发生葡糖醛酸结合，且结合物活性高。 （3）发生N-脱甲基反应，去甲吗啡镇痛作用强，还有镇静作用。 （二）半合成镇痛药 2.羟基酯化（考纲无代表药）。111 考点： （1）17位烯丙基，成为阿片受体的纯拮抗剂； （2）主要用作吗啡过量的解毒剂。 4.6,14-亚乙基桥衍生物（考纲无代表药） （1）17位N-环丁甲基取代，14位引入羟基； （2）为阿片样激动剂或拮抗剂（对μ受体起拮抗作用，对κ受体起激动而产生镇痛作用）。成瘾性小； （3）需密闭保存，注射液要避光。 2.苯吗喃类（考纲无代表药） 吗啡喃除去C环（如喷他左辛，为κ受体激动剂，是第一个非麻醉性镇痛药，无成瘾性）。 ①结构及性质：哌啶甲酸乙酯，与一般酯键不同，空问位阻大，水溶液短时间煮沸不至于被水解。遇光变质，避光保存 ②代谢：N脱甲基，生成无作用的去甲基哌替啶，去甲基哌替啶体内消除很慢，易蓄积产生中枢毒性，引发癫痫，不用于慢性疼痛的治疗。 ③药物相互作用：在单胺氧化酶（MAO）抑制剂停止使用14d以上时小心使用，否则会发生严重的药物相互作用。 ①结构含哌啶基，N-苯基。 ②亲脂性高，易通过血脑屏障，起效快，作用强，作用时间短，重复给药易造成蓄积并引起毒性。 ③因亲脂性高，可成透皮给药系统。老年人更敏感，需要降低剂量。111 考点： ①与哌替啶相差较大，却都有镇痛活性，是由于结构中羰基由于极化作用，碳原子上带有部分正电荷，与氮上的孤对电子相互吸引，保持类似哌啶环的构象，与哌替啶构象相似，具有镇痛作用。 ④虽为μ受体激动剂，但成瘾性发生较慢，作用时间长，戒断症状较轻，常用作海洛因等成瘾造成的戒断症状治疗（戒毒药）。 ⑤副作用（新）：可导致罕见的心脏Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速。 111 考点： ①是美沙酮的类似物，酯的结构。 ②为弱的μ阿片受体激动剂，成瘾性小。 ③两个手性碳，右旋体镇痛，左丙氧芬无镇痛作用，是有效镇咳药。 ④过量使用，导致严重的毒副反应，甚至致死。 考点： （1）结构：丁酰基，苯丙烯，哌嗪。 （2）阿片受体的激动-拮抗剂（混合型）。 （3）显效速度快。 （4）可致耐受和成瘾，故不可滥用（麻醉品）。 2盐酸曲马多 考点： （1）环己烷上甲氧基苯基和二甲氨基甲基呈反式。 （2）2个手性碳，用其外消旋体： （＋）-曲马多主要抑制5-HT（5-羟色胺）重摄取，同时为弱μ受体激动剂； （－）-曲马多是去甲肾上腺素重摄取抑制剂（阻断疼痛的传导），（±）-曲马多的镇痛作用得益于两者的协同性和互补性作用。 （3）代谢生成O-去甲基曲马多，对μ、δ、κ受体亲和力增加，镇痛作用为曲马多的2～4倍，几无成瘾性。 1.阿片受体（三点模型） 阿片受体有三种类型，μ、δ、κ。μ受体镇痛活性最强，成瘾性最强，κ受体镇痛活性介于前两者之间。根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了吗啡受体活性部位模型，主要结合点为：①一个负离子部位；②一个适合芳环的平坦区；③一个与烃基链相适应的凹槽部位。 吗啡类的镇痛活性与其立体结构严格相关，右旋吗啡无活性，受体的结合点上存在一定的立体空间要求。 2.药效模型：苯基和烷基取代的哌啶环是共有的药效基团。 3.μ受体选择性激动剂构效关系（与前面有重复） （1）芳环和碱性叔胺氮原子111 是μ受体激动剂的必要结构部分，二者通过2个或3个碳原子的碳链相连接，在生理pH条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子形式。 （2）芳环3位酚羟基的存在使活性显著增强。氮原子上以甲基取代活性好，当N-取代基增大到3～5个碳原子时，如烯丙基（纳洛酮）、环丁基甲基时，由激动剂转变为拮抗剂。 第十四章 影响胆碱能神经系统的药物作用类型：两大类 按作用机制分4类： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 M胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂第一节 胆碱受体激动剂 临床用途： 通过兴奋胆碱受体，产生类似于乙酰胆碱的作用，使心率减慢，胃蠕动增加，瞳孔缩小。用于青光眼、胃肠张力缺乏和尿潴留等疾病。 按来源有： 天然产物的生物碱类和合成的胆碱酯类 一、生物碱类胆碱受体激动剂 考点： 1.结构生物碱，内酯和咪唑 2.性质：（1）咪唑环N1和N3显碱性（2）遇光易变质。（3）内酯环不稳定，碱性下被水解开环，生成无活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。 3.两个手性中心（内酯3，4位），右旋体在碱性条件下，其C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。 4.临床用滴眼液治疗原发性青光眼。 二、胆碱酯类胆碱受体激动剂 考点： 1.结构及性质：季铵类化合物，极易溶于水 2.一个手性碳，S异构体的活性高于R异构体。 3.选择性M受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，用于手术后腹胀、尿潴留以及其它胃肠道或膀胱功能异常。第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制乙酰胆碱酯酶，可减少乙酰胆碱分解，增强乙酰胆碱作用（拟胆碱药） 临床作用 ①治疗重症肌无力，青光眼 ②老年痴呆症（第12章） 考点： 1.结构及性质：由三部分组成，季铵阳离子部分（极易溶于水）、芳环部分及氨基甲酸酯部分（在碱性水液中可水解） 2.季铵口服吸收少，在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。 3.作用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，治疗重症肌无力、术后腹胀及尿潴留。 二、乙酰胆碱酯酶复活剂 了解：一些有机磷农药和含磷的化学毒气是乙酰胆碱酯酶不可逆的抑制剂，导致乙酰胆碱在体内堆积，发生一系列中毒症状，需乙酰胆碱酯酶复活药救治。111 考点： 1.结构：吡啶甲醛肟季铵盐。吡啶甲醛肟有三种异构体，其中2-吡啶甲醛肟季铵盐最有效 2.用作有机磷中毒的解毒中毒早期用药，中、重度中毒时必须合并应用阿托品。在体内迅速被分解，维持作用时间短，根据病情须反复第三节 M胆碱受体拮抗剂 M胆碱受体拮抗剂选择性用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 解痉、散瞳、心动过缓 分类：莨菪生物碱、合成类 一、莨菪生物碱类M胆碱受体拮抗剂 本考点的学习方法： 以阿托品为重点，掌握其结构特点、理化性质、稳定性、手性特征等，其它的比照阿托品 1.莨菪生物碱类的结构与手性特征 ①莨菪醇和莨菪酸成酯，又称莨菪碱。 ②莨菪醇有3个手性碳，但C1、C3、C5内消旋不产生旋光。 ③莨菪酸1个手性碳，天然来源S构型，提取时消旋化 ④天然左旋体活性强，但毒性更大，临床用消旋体，阿托品为外消旋体 2.莨菪生物碱类的化学稳定性 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.5-4.0最稳定，碱性溶液易水解。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。（制备其注射液时应注意调整pH，加1%氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度） 3.作用：解痉药、有机磷中毒解救、散瞳 4.毒性大，可透过血脑屏障和胎盘，有瞳孔散大、唾液及汗液分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁、甚至惊厥。 考点： 1.与阿托品区别：在6,7位有一氧环，脂溶性增强，易进入中枢神经系统，是莨菪生物碱中中枢作用最强的。 2.左旋东莨菪碱活性大。遇稀碱易发生消旋化。 3.用于全身麻醉前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹、内脏平滑肌痉挛、感染性休克和有机磷酸酯中毒等。 111 考点： 1.区别：6-（S）-OH（山莨菪醇与托品酸的酯） 2.天然左旋体，合成消旋体（654-2） 3.6-羟基增加了药物的极性，难于透过血脑屏障，中枢作用很弱。 4.用于抗休克、解痉 考点： 1.来源：东莨菪氮原子上引入烷基（N丁基） 2.东莨菪醇成为季铵离子季铵，难以进入中枢，成为外周抗胆碱药。对中枢作用弱，用于解痉（胃、胆、肾） 1.6,7位有氧桥，分子极性减少，增强中枢作用。 2.6位有羟基，分子极性增强，中枢作用减弱 中枢作用强度顺序是：东莨菪碱（氧桥）＞阿托品＞山莨菪碱（羟基） 3.引入季铵（丁溴东莨菪碱），不进入中枢神经 考点： 1.东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚羟基乙酸而衍生出的。 2.松弛支气管平滑肌作用较强，用于可逆性气道阻塞的维持治疗和慢性阻塞性肺疾病。干粉吸入本品从肺吸收 考点：阿托品季铵化得到，不能进入中枢神经系统，松弛支气管平滑肌作用较强 二、合成的M胆碱受体拮抗剂 1.属于氨基醇酯 2.季铵化合物，在胃肠道吸收不完全，中枢副作用小，治胃肠溃疡111 1.式中R1和R2通常为较大基团，可以稠合成三元氧蒽环，如溴丙胺太林。 2.大多数强效M胆碱受体拮抗剂的R3为OH。 3.R4、R5通常以甲基等较小的烷基为好。 4.最强的抗胆碱药结构中n=2，通常碳链长度2～4个碳 5.大多数结构中X是酯键-COO-，即氨基醇酯类。X也可以是-O-，即为氨基醚类。将X去掉则为氨基醇类。第四节 N胆碱受体拮抗剂 1.主要是神经肌肉阻断剂，又称为肌肉松弛药（肌松药），临床用作麻醉辅助药。 2.按照作用机制可分为去极化型肌松药和非去极化型肌松药。 一、去极化型肌肉松弛药 考点： 1.结构及性质：具有酯结构，固体稳定，碱性条件下易被水解，生成两分子氯化胆碱与一分子琥珀酸 2.代谢：迅速被胆碱酯酶水解失活，持续时间短，生成胆碱和琥珀酸 3.不能与碱性药物如硫喷妥钠合用 二、非去极化型肌肉松弛药 按结构分为异喹啉类和甾烷类 第一类：四氢异喹啉类 考点： 1.双季铵结构，异喹啉类，氮上有较大的基团 2.体内可以发生非酶性Hofmann消除反应，及酯水解反应，快速代谢失活，避免了酶催化的代谢过程，比较安全的肌松药。 3.4个手性中心，理论上16个旋光异构体。由于对称，实际异构体少。以1R-cis，1’R-cis异构体（即顺阿曲库铵）的活性最强。 4.制备和贮存注射液，注意pH和温度对稳定性的影响。Hofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此pH3.5时最稳定。 （二）多库氯铵（新）四氢异喹啉类 双季铵结构，起效稍慢（4-6min），维持长（90～120min），为一长效药物。 （三）米库氯铵（新） 双季铵结构，起效快（2～4min），维持短（12～18min），为短效药物 111 第十五章 影响肾上腺素能神经系统药物 肾上腺素是交感神经的神经递质 了解：生理效应及分类 第一节 肾上腺素受体激动剂 药理作用 激动α1受体兴奋（血压↑，抗休克） 激动中枢α2（降血压） 激动β1受体（强心，抗休克） 激动β2受体（平喘，改善微循环） 基本结构 儿茶酚胺 本考点学习建议：以去甲肾上腺素为典型，学习受体激动剂的结构特点、理化性质及化学稳定性、代谢等，其它类似结构比照学习 肾上腺素受体激动剂代表药（分α和β两类） 一、α受体激动剂代表药 考点： 1.结构及性质：具有儿茶酚胺结构（共性），苯环上酚羟基遇光或空气易被氧化变质（共性），应避光保存及避免与空气接触。 2.一个手性碳，为R构型，具左旋性，左旋体的药效大。加热3min或与浓硫酸共热2h，均发生消旋化（β碳原子的消旋化是儿茶酚胺类药物共性），配制和储存中应避免加热，防止消旋化 3.代谢（儿茶酚胺药物的代谢有类似性） 111 主要是经单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）催化的代谢，并进一步受到醛脱氢酶和醛还原酶的作用。 1.儿茶酚胺结构，氨基氮上有甲基取代，易氧化 2.一个手性碳（R构型左旋体） 3.左旋体，放置会外消旋化，注意pH 4.作用：有较强的α受体和β受体兴奋作用，抗休克、哮喘 1.非3,4-二羟基苯乙胺，两个手性碳 2.主要激动α受体，升压效果比去甲肾上腺素稍弱，加强心脏收缩，抗休克 共同考点：1、苯异丙胺类，特点一：苯环无酚羟基，不受COMT的影响，作用时间延长。化合物极性降低，易进入中枢神经系统，故具有较强的中枢兴奋作用。特点二：是α碳上有一个甲基，不易被单胺氧化酶代谢脱氨，也使稳定性增加，作用时间延长。但活性降低，中枢毒性增大。 2.二个手性碳，4个光学异构体，麻黄碱左旋体活性最强，伪麻黄碱右旋体 3.为特殊管理药品和易制毒化学品。（苯异丙胺类化合物，有滥用危险，麻黄碱和伪麻黄碱是制备冰毒和摇头丸等许多毒品的合成中间体，被列为国家第一类易制毒化学品。 两个药物各自的特点 考点： 1.具儿茶酚胺结构，易氧化变色。与肾上腺素主要的结构区别是缺少了β-OH，没有手性碳。 2.多巴胺受体激动剂，体内合成去甲及肾上腺素的前体 3.被酶代谢（单胺氧化酶和儿茶酚氧甲基转移酶），口服无效。极性大，不产生中枢作用，只能发挥外周作用。 4.用作抗休克药111 考点： 1.结构是多巴胺的N-取代衍生物，1个手性碳，两个异构体，均β1受体激动剂 2.S左旋体激动α1受体，R右旋体拮抗α1受体， 故用消旋体，α效应相互抵消，以减少不良反应。主要呈现β1效应， 3.选择性心脏β1受体激动剂，治疗心力衰竭、心肌梗死所致的心源性休克及术后低血压。 考点： 1.儿茶酚胺结构，易氧化（制剂加抗氧剂、避金属离子、避光），N上异丙氨基 2.有1个手性碳，左旋体活性大于右旋体，现用外消旋体。 3.受COMT代谢口服无效，只激动β受体，治疗支气管哮喘，其β1受体激动活性可刺激心脏。吸入过量可以致命。 考点： 1.N上叔丁氨基，β2肾上腺素受体激动剂 2.1个手性碳，两个光学异构体，是外消旋体，其R左旋体对β2受体的亲和力较大，S右旋体代谢较慢，盐酸左沙丁胺醇已作为新药上市。 3.用于治疗支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛等。对心脏毒性较小。也可作用于防止先兆流产。 考点： 1.结构苯环部分的取代基与沙丁胺醇相同，在侧链氮上有一长链亲脂性取代基苯丁氧己基 2.长效β2受体激动剂 3.不适用于缓解支气管痉挛发作的急性症状。 考点: 1.结构为间苯二酚的衍生物，N叔丁基 2.对气管β2受体选择性较高 3.不易被COMT、MAO代谢，可口服，用于治疗支气管哮喘，可抑制子宫收缩，预防早产。 1.结构：3，5二氯，不易氧化，N叔丁基 2.不易被酶甲基化，口服有效 3.选择性β2受体激动剂松弛支气管治哮喘，心律失常，高血压慎用 4.俗名“瘦肉精”111 考点： 1.含3’-甲酰氨-4’-羟基苯环以及烷氧苯乙基的脂溶性结构。 2.长效的β2受体激动剂，还具有明显的抗炎活性，对治疗作用有利。 3.R，R-（—）-异构体和S，S-（＋）-异构体的混合物，R，R-异构体对β2受体的亲和力是S，S-异构体的1000倍。临床上用外消旋形式。 4.因其为长效制剂，特别适用于哮喘夜间发作患者 肾上腺素受体激动剂的结构及构效关系： 4.少数药物α碳原子上可以带有甲基，称为苯异丙胺类，如麻黄碱。引入甲基，α碳原子也成为手性中心，其活性构型为S构型。甲基使作用时间延长，但活性降低，中枢兴奋毒性增大 5.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，但极易受儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢而失活，所以不能口服。当苯环上无酚羟基时，作用减弱，但可以口服，且作用时间延长。第二节 肾上腺素受体拮抗剂 可分为α受体拮抗剂和β受体拮抗剂 说明：α肾上腺素受体拮抗剂，主要用于降血压，改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。还可使前列腺平滑肌舒张，用于治疗良性前列腺增生（第二十三章），α受体拮抗剂还具有男性性功能改善作用（第二十五章）。 故本章只有β受体拮抗剂的代表药 本考点学习方法建议： 1.治疗作用主要是心律失常、心绞痛、高血压。故每个代表药不再详细论述药理作用。 2.代表药的词尾是“洛尔” 3.重点掌握普萘洛尔，其它可以比照学习。 1.结构：芳氧丙醇胺结构，含萘环 2.性质：酸性水溶液中可发生异丙氨基侧链氧化，光可加速其氧化111 3.含一个手性碳原子，S左旋体作用＞R，用消旋体 4.非选择性的β受体阻滞剂，主要缺点是脂溶性大，易透过血脑屏障，产生中枢效应，还可引起支气管痉挛及哮喘。 考点： 1.具有苯乙醇胺基本结构 2.含有的甲基磺酰氨基团，能阻断K+通道，兼有Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常药特点，也用于心绞痛和高血压 考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.结构中苯环对位氨酰基取代，是选择性β1受体阻断剂，作用于心脏，对血管和支气管的副作用小 3.作用持续时间较长，比较安全。个别患者可出现心动过缓。 考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.苯环对位甲氧乙基取代，是一种以β受体拮抗作用为主（心脏选择性）的药物 考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.根据软药原理得到的超短效的β1受体拮抗剂。（由于非选择性β受体拮抗剂用于治疗心律失常时，可抑制心脏功能，且对患支气管疾病者可诱发哮喘，甚至可产生严重的副作用。为了克服此缺点，利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效β1受体拮抗剂。） 3.分子中含甲酯结构，代谢水解而失活，作用迅速而短暂，其半衰期仅8min，适用于室上性心律失常的紧急状态的治疗，一旦发现不良反应，停药后可立即消失。 考点： 1.结构：芳氧丙醇胺111 2.是特异性最高的β1受体拮抗剂之一，对血糖、血脂无不良反应，对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。 考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.为非选择性β1、β2、α1受体拮抗剂，分子中的咔唑环具抗氧化作用，因此具有消除自由基和抗氧化的独特功能。 3.能抑制交感神经兴奋和儿茶酚胺释放，还能扩张血管，阻滞钙离子通道，用于高血压的治疗。 考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.一个手性碳，是为数不多的以活性异构体S-左旋体作为药用的β受体拮抗剂，是已知作用最强的非选择性β受体拮抗剂 3.常用其滴眼剂，用于降低眼内压，治疗青光眼 小结：β受体拮抗剂的结构与作用特点 1.具有芳氧丙醇胺或苯乙醇胺的基本结构骨架 可归类为两类基本结构，即芳氧丙醇胺类（普萘洛尔等共7个）（多一个亚甲氧基）和苯乙醇胺类（索他洛尔）。侧链含手性中心，N上大多带一个取代基 2.侧链手性中心的活性构型，苯乙醇胺类与β受体激动剂的一致，即R构型左旋体为活性构型。在芳氧丙醇胺类中，S构型（左旋体）的拮抗剂的作用大于其R对映体。（由于氧原子的插人，使连于手性碳原子上的取代基先后次序的排列发生了改变，其S构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R构型相当） 3.对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对β受体拮抗活性的关系较为复杂，在芳氧丙醇胺类中，芳环为萘基或类似于萘的邻位取代苯基化合物，对β1、β2受体的选择性较低，为非选择性β受体拮抗剂。苯环对位取代的化合物，通常对β1受体具有较好的选择性。 4.氨基上的取代基对β受体拮抗活性的影响大体上与β受体激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好第十六章 抗心率失常药 第四篇心血管系统药物 按治疗用途分类：分6章 抗心率失常、抗心力衰竭、抗高血压、血脂调节、抗心绞痛、抗血小板和抗凝 各种作用机制：受体、酶、离子通道（考点） 综合出题，一药多种用途第十六章 抗心率失常药 特指治疗心动过速型的心率失常 按电生理规律和药物作用机制分四类：（表） Ⅰ：钠通道阻滞剂（ⅠA、ⅠB、ⅠC） Ⅱ：β-受体阻断剂（在15章“洛尔”） Ⅲ：钾通道阻滞剂 Ⅳ：钙通道阻滞剂（18章抗高血压）第一节 钠通道阻滞剂 111 1.是抗疟药奎宁的非对映异构体 奎尼丁（3R,4S,8R,9S）抗疟药，还是钠通道拮抗剂 2.有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强，可制成各种盐类应用 3.毒性：大量服用可发生蓄积而中毒。 考点： 1.酰胺类，是局部麻醉药，也用作抗心率失常。 2.代谢主要是N-去乙基产物，生成仲胺和伯胺的代谢物，有活性，但对中枢神经系统的毒副作用较大。 考点： 1.结构类似利多卡因，醚键代替酰胺键抗心律失常、局麻双重作用 2.碱性尿中解离度小，血药浓度升高，不能和碱性药合用 3.中毒血药浓度与有效血药浓度相近，需监测第二节 钾通道阻滞剂111 考点： 1.结构：甲酮，二碘苯基 2.代谢产物氮脱乙基有活性，作用时间长 3.碘原子影响甲状腺素代谢 考点： 1.特异性的钾通道阻滞剂，（可延长动作电位的时间及有效不应期，但不影响心脏传导速度。） 2.副作用：也有促室性心律失常作用，可诱发尖端扭转型室性心动过速。第十七章 抗心力衰竭药作用机制：加强心脏收缩力，又称强心药 过去有强心苷和磷酸二酯酶抑制剂两种机制 新版大概删去后者 本考点学习方法： 以地高辛为例，掌握强心苷的结构特点、代谢特点和毒性 （1）由糖苷基和配糖基两部分组成的苷，不宜和酸、碱类药物配伍（会水解），甾体部分的四个环中，B/C为反式，A/B和C/D是顺式稠合（而甾体激素全反式） （2）内酯环，植物来源通常为五元环，而动物来源的为六元环。强心苷的糖多连接在3位的羟基上 2.毒性：有效剂量与中毒剂量接近（共性），安全范围小，强度不够大，排泄慢，易于积蓄中毒。 2.其作用较快，适用于急性心功能不全或慢性心功能不全急性加重的患者。第十八章 抗高血压药 按作用部位和作用方式分八类（考点） 一、中枢性降压药（可乐定等） 二、作用于交感神经的降压药（利血平）111 三、神经节阻断药（较少用） 四、血管扩张药 五、肾上腺素α1受体阻断剂（15章肾上腺素能） 六、肾上腺素β受体拮抗剂（第15章） 七、影响肾素－血管紧张素－醛固酮系统药物（卡托普利等） 八、钙通道阻滞剂（硝苯地平等）第一节 作用于中枢的抗高血压药 1.结构及性质含邻苯二酚结构，易氧化，含羧基 2.代谢成α-甲基去甲肾上腺素（脱羧基，氧化生成羟基），具有活性 3.作用于α2受体，会产生明显的中枢性镇静、精神抑郁等副作用 考点： 1.结构特点：含咪唑烷，以亚胺型和氨基型两种互变异构体存在，以亚胺型结构为主。 2.代谢物对羟基可乐定不能通过血脑屏障，无降压活性。 3.α2受体激动剂选择性小，因此也有较明显的中枢性副作用。 4.也可用于吗啡类药品成瘾的戒断治疗 考点： 1.结构特点：为可乐定的苯环被嘧啶环替代得到的衍生物 2.为I1-咪唑啉受体选择性激动剂，降压作用强，镇静副作用小第二节 作用于交感神经系统的抗高血压药 1.酸、碱下酯易水解，水解产物利舍平酸仍有活性 2.光和热下，3β-H差向异构化失活 3.光和氧作用下发生氧化，生成无效的黄绿色荧光产物，故应在避光、密闭、干燥的条件下贮存 4.作用温和持久，早期轻度高血压第三节 影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物 一、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂111 本考点重点提示： 1.ACE抑制剂的分类 基于化学结构可将ACE抑制剂分成三类：含巯基的ACE抑制剂、含二羧基的ACE抑制剂和含磷酰基的ACE抑制剂。 2.主要的副作用 ACE抑制剂的副作用有血压过低、血钾过高、咳嗽、味觉障碍、最主要的副作用是引起干咳。 3.代表药共6个，以卡托普利为重点，其它比照其区别。 注意6个代表药的分类，其词干是“普利” 2.略带大蒜味 3.有巯基，易被氧化，发生二聚反应形成二硫键 4.代谢有40%以原药形式排泄，剩下的以二巯聚合体形式排泄。 5.两个特殊副作用：皮疹和味觉障碍，与含有巯基直接相关 6、两个手性羰，均S构型 考点： 1.含二羧基的ACE抑制剂，长效可口服 2.是依那普利拉的乙酯，是其前体药物，在体内水解代谢为依那普利拉 3.有3个手性碳，均S构型 考点： 1.结构：含磷酰基的ACE抑制剂 2.体内代谢生成福辛普利拉而发挥作用，是前药 3.对肝功能不佳者，在肾代谢，如肾功能损伤，则在肝代谢，无蓄积毒性。 考点： 1.含有碱性的赖氨酸（R=CH2CH2CH2NH2） 2.具有两个没有被酯化的羧基。 3.赖诺普利和卡托普利也是当前惟一使用的两个非前药的ACE抑制剂。（其它均是前药）111 共同考点：含二羧基的ACE抑制剂，是前药，酯水解生成羧酸，产生活性 总结： 1.ACE抑制剂都是普利 2.他们的结构有三类：含巯基的是卡托普利，含磷酰基的是福辛普利，含二羧基的有依那普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利。 3.赖诺普利和卡托普利非前药，其余都是成酯的前药111 考点：缺乏氯沙坦中羟基的螺环化合物，但与受体结合的亲和力比氯沙坦高。 考点： 1.含有苯并咪唑环 2.第一个分子中不含四氮唑基的AT1受体拮抗剂。 3.用于原发性高血压的治疗。 考点： 1.和替米沙坦类似，含有苯并咪唑环的AT1受体拮抗剂。 2.是前药，在体内迅速并完全地代谢成活性化合物坎地沙坦。第四节 钙通道阻滞剂（钙拮抗剂） 按结构分四类： 1.二氢吡啶类（硝苯地平）地平类 2.芳烷基胺类（维拉帕米） 3.苯噻氮（）（盐酸地尔硫） 4.三苯哌嗪（桂利嗪） 临床应用： 抗高血压、抗心力衰竭、抗心率失常、抗心绞痛 代表药分四类：111 考点： 1.吡啶3,5位不同的酯，4位手性碳，苯环3位硝基 2.注射剂可治疗高血压急症以及手术时异常高血压的急救处置。 1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系——简单顺口溜小结： 1.代表药都是地平类 2.1,4-二氢吡啶环必要的，双键还原就失活。 3.4位常常为苯环，环上都有取代基。硝苯地平2硝基，尼群、尼莫、尼卡三个地平都是3硝基，氨氯地平2位氯 4.3,5位上羧酸酯很重要，不相同就有手性碳，除了硝苯地平都是手性碳 5.2,6位上都为甲基，但氨氯地平是氨基醚 第二类：芳烷基胺类 111 考点： 1.芳烷基胺类 2.有1个手性碳，右旋体活性强，用消旋体 第四类：三苯哌嗪类 考点：属三苯哌嗪类钙通道阻滞剂，直接作用于血管平滑肌而使血管扩张，临床用于脑血管障碍、脑栓塞 考点：为桂利嗪的衍生物，用于脑供血不足脑血栓形成后；也可用于耳呜和脑晕第十九章 调血脂药及抗动脉粥样硬化药降血脂作用，是使胆固醇及甘油三酯含量降低。 可从三个方面入手： 1.减少胆固醇的吸收。2.减少脂类的合成。3.促进脂质的代谢。 药物分三类： 1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂； 2.苯氧乙酸类； 3.其他类。第一节 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 作用机制：抑制HMG-CoA还原酶（体内生物合成胆固醇的限速酶），可有效地降低胆固醇的水平，对原发性高胆固醇酯血症的疗效确切。 1.药物的类型词干“他汀”。 2.他汀类药物的共同副作用：均有一定程度的横纹肌溶解副作用。 3.首先重点掌握洛伐他汀。 考点：1.结构特征：①多氢萘和六元内酯；②有8个手性中心，用右旋（＋）体。 2.性质：①六元内酯环（吡喃环）上羟基氧化生成二酮吡喃（见黄色背景处）； ②水溶液酸碱催化下，内酯环水解，生成羟基酸，（见绿色背景处）羟基酸是体内产生作用的形式，这也是代谢生成活性产物的形式。111 考点：1.是洛伐他汀结构改造得到，结构特征同洛伐他汀，多氢萘和内酯，侧链羧基多一个甲基。 2.内酯水解开环产生活性。 考点：1.第一个通过全合成得到的他汀类药物。 2.是用芳环（吲哚）替代洛伐他汀分子中的双环，并将内酯环打开得到的羟基酸（见绿色背景处），非前药，直接产生活性。 3.本品的水溶性好。 共同考点：1、是全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。 2.具有二羟基戊酸侧链，非前药，直接产生活性。 3.不同特点：刚性部分阿托伐他汀是吡咯，瑞舒伐他汀是嘧啶。 4.用途：阿托伐他汀钙适用于心肌梗死后不稳定型心绞痛及血管重建术后，瑞舒伐他汀适用于经饮食控制不能控制血脂异常。 小结：构效关系 1.按来源不同分两类：第一类从微生物得到的洛伐他汀，半合成的辛伐他汀，均含多个手性中心的氢化萘环（下图环A）。第二类是全合成的氟伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙，均有含氮杂环（下图环B）这三个结构较简单，便于合成。 2.都具有二羟基戊酸（或其内酯环）的基本药效结构片段。 111 3.3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含内酯的化合物须经水解才能起效，是前体药物（见洛伐他汀）。 4.3,5-二羟基的绝对构型与洛伐他汀中3,5-二羟基的构型一致。 5.改变C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。 6.在C6和C7间引入双键使活性增加或减弱。当环系为十氢萘时，非双键活性有利；为其他环系时，双键对活性有利。 7.十氢萘环与酶结合是必需的，以环己烷取代，活性降低 8.洛伐他汀在羧基侧链2位引入甲基可增加活性。 9.环B中W、X、Y可为碳或氮，n为0或1。（即是五元或六元杂环）。 10.4-氟苯基与中心芳环不能共平面。第二节 苯氧乙酸类药物 考点：1.酯的结构，无色至黄色的澄清油状液体，有特臭。 2.是第一个临床应用的苯氧乙酸类药物，为前体药物，在体内转化为氯贝丁酸而产生作用。 3.不良反应较多，如致心律失常作用，死亡率高，目前已少用。提供了一个发展苯氧乙酸类降脂药的先导化合物。 考点：1.与氯贝丁酯结构的区别，是增加苯甲酰和甲基。 2.体内代谢生成非诺贝特酸起作用。 考点：1.非卤代的苯氧戊酸衍生物（非酯类）（说明对位取代及氯不是必需的）。 2.显著降低甘油三酯和总胆固醇。 小结：苯氧乙酸类的构效关系： 1.基本结构为芳基和脂肪酸两部分，异丁酸结构是产生活性的重要基团，异丁酸的羧基也可以酯的形式存在。 2.芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白质链的某些部分互补。 3.大部分在苯环对位都存在氯。第二十章 抗心绞痛药药物分四类： 一、硝酸酯类（本章）；111 二、钙通道阻滞剂（18章抗高血压）； 三、β－受体阻断剂（15章肾上腺素能药）； 四、其他类。 一、硝酸酯类的共同特点 1.作用机制： 释放一氧化氮（NO，血管舒张因子），扩张冠状动脉。 2.作用特点： 易经黏膜或皮肤吸收，吸收快，起效快，但经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。 3.代谢： 硝酸酯水解脱去硝基成为硝酸盐而失效。 4.副作用 最常见为头痛，偶见口干、恶心、面部潮红、头晕、低血压、皮肤过敏。 二、硝酸酯类药物的代表药物（共3个） 考点：1.结构是1,2,3-丙三醇三硝酸酯 2.黄色油状液体，吸收空气的水成塑胶状 3.遇热或撞击易爆炸，为了便于运输，常以乙醇溶液的形式保存。 4.碱性条件迅速水解，生成甘油和恶臭丙烯醛 5.代谢产物是1,2（和1,3）甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油 考点：1.结构：是异山梨醇的2位、5位二硝酸酯。 2.性质：遇热易爆炸（共性）。 3.效果比硝酸甘油更显著，舌下含服约5min见效，持续2h。口服约30min见效，持续约5h。 4.代谢：很快被代谢生成2-单硝酸异山梨醇酯和5-硝酸异山梨醇酯，两者均有抗心绞痛活性。 考点：1.结构是异山梨醇的5-单硝酸酯。 2.是硝酸异山梨酯在体内活性代谢物，作用时间长。 3.用于预防和治疗心绞痛，与洋地黄及（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。第二十一章 抗血小板和抗凝药说明：1.本章是考纲新出现的一章。 2.两类药物的共同作用是防止血栓形成。 3.抗血小板药可抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能，从而防止血栓形成。 4.抗凝药能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成的血栓防止其进一步发展。第一节 抗血小板药 一、抗血小板药的分类 根据作用机制可把这类药物分为5类： 1.环氧合酶抑制剂（30章非甾体抗炎药）； 2.血栓素合成酶抑制剂（TXA2）奥扎格雷； 3.磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑； 4.血小板二磷酸腺苷受体（ADP受体）（P2Y12）拮抗剂氯吡格雷、噻氯匹定； 5.血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂替罗非班。 上述分类及各类的代表药是考点。 二、抗血小板药的副作用 同的副作用是出血，因此应严格控制用药剂量。111 考点：1.结构：含咪唑杂环。 2.性质：含羧基，在氢氧化钠溶液中溶解。 3.作用机制（分类）可抑制TXA2（血栓素合成酶）。 4.具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用，适用于治疗急性血栓性脑梗死。 考点：1.结构含四氮唑，是喹啉类衍生物。 2.机制（分类）选择性磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制剂，抑制血小板聚集作用，用于改善由于慢性动脉闭塞症引起的缺血性症状，特别是间歇性跛行。 3.在肠内吸收，主要代谢产物为环氧化物和环羟化物，具有活性。 考点：1.结构含噻吩，是酯类化合物。 2.有一个手性中心，药用品为S构型。 3.机制（分类）：阻断血小板ADP受体。 4.前体药物，口服后经肝细胞色素P450酶系转化为2-氧-氯吡格雷，再经水解形成活性代谢物（噻吩开环生成的巯基化合物），该活性代谢物的巯基可与ADP受体以二硫键结合，产生受体拮抗，抑制血小板聚集的作用。 考点：1.结构是氯吡格雷的类似物。 2.强效ADP（P2Y12）受体拮抗剂，对血小板聚集具有强力专一性抑制作用。 3.副作用大，已逐渐被氯吡格雷代替。 考点：1.结构含磺酰氨基。 2.机制（分类）：可逆性、竞争性血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂。 3.用于冠状动脉缺血综合征患者进行冠状动脉血管成形术或冠脉内斑块切除术。第二节 抗凝药 考点：1.结构及性质：因是钠盐，极易溶解于水，因有内酯结构，易水解。 2.含有一个手性碳，有两个光学异构体。第一，活性不同，S-华法林活性强。第二，体内代谢有立体选择性，S-华法林经侧链羰基还原为S-7-羟基华法林，经尿液排泄；而R-华法林在母核7位上进行羟化，进入胆汁，随粪便排出体外。 3.由于显效慢，治疗时先采用作用快的肝素，再用本品维持治疗。 第二十二章 利尿药作用：影响原尿中Na＋-K＋-2Cl－111 等电解质、水的重吸收，促进其排出，减少血容量，可用于容量型高血压治疗。 按作用机制分五类： 一、碳酸酐酶抑制剂； 二、Na＋-K＋-2Cl－同向转运抑制剂； 三、Na＋-Cl－同向转运抑制剂； 四、肾内皮细胞钠通道阻滞剂； 五、盐皮质激素受体拮抗剂。第一节 碳酸酐酶抑制剂 考点：1.磺酰胺结构； 2.利尿作用十分有限，很少单独用于利尿治疗青光眼、脑水肿。第二节 Na＋-K＋-2Cl－同向转运抑制剂 考点：1.结构含呋喃、磺酰氨基； 2.具有酸性，磺酰胺结构会酸性水解； 3.代谢的部位多发生在呋喃环上； 4.促NaCl排泄，治疗水肿还有温和降压作用。 考点：1.结构含磺酰胺； 2.作用比呋塞米强，对某些呋塞米无效的病例仍有效。第三节 Na＋-Cl－同向转运抑制剂 考点：1.结构含两个磺酰胺，连接在磺酰氨基氮上的氢原子具弱酸性，2位N上H酸性强，可形成钠盐； 2.在氢氧化钠溶液中溶解，可做注射剂； 3.碱性溶液中易水解失活，可生成4-氯-6-氨基间二苯磺酰胺（3,4位处开环），不宜与碱性药物配伍； 4.大剂量或长期使用时，应与氯化钾同服，以避免血钾过低。体内不经代谢，以原型排泄； 5.常与其他降压药合用，以增强疗效。 考点：1.结构与噻嗪类相似，含磺酰胺； 2.作用特点：长效（2～3天）； 3.增加Na＋、Cl—、K＋排出，易缺钾应适当补钾； 4.通过胎盘屏障和进入乳汁，孕妇、哺乳期妇女慎用。 111 考点：1.结构与噻嗪类相似，含磺酰胺； 2.临床上用于治疗高血压。第四节 肾内皮细胞钠通道阻滞剂 有排钠保钾作用。 考点：1.分子有蝶啶结构（吡嗪并嘧啶）； 2.排钠留钾利尿药中作用最强的药物； 3.在体内不被代谢，以原型经肾脏排泄，适宜于肝功能受损患者。考点：1.含有吡嗪结构，看作是蝶啶的开环衍生物；2.与氨苯蝶啶的作用机制相同（排钠保钾）用于治疗水肿性疾病。第五节 盐皮质激素受体拮抗剂 考点：1.结构特征：甾体，3酮，4烯，7乙酰硫基，17位螺内酯； 2.副作用：因保钾利尿，具高血钾者忌用，可引起阳痿和男性雌性化； 3.代谢：脱乙酰巯基，生成坎利酮（活性代谢物）和坎利酮酸（无活性，但可内酯化为坎利酮）。 在体内的活性是螺内酯与其活性代谢物的共同结果。 4.常与氢氯噻嗪合用，两者可互为补充。螺内酯作用慢、弱，但持久，而氢氯噻嗪作用较快、较强，螺内酯的保钾作用可对抗氢氯噻嗪缺钾的副作用。合用后疗效增加，不良反应减少。第二十三章至二十五章合并讲解是常见、多发的男性老年病之一。 常用药物分两类： 1.5α-还原酶抑制剂（2个代表药，词干“雄胺”）； 2.α受体拮抗剂（4个代表药，词干“唑嗪”）。第一节 5α-还原酶抑制剂 考点1.雄甾结构，3位酮，1,2位双健； 2.作用机制：通过阻止睾酮转化为双氢睾酮，从而抑制前列腺增生； 3.改善BPH症状，降低发生急性尿潴留的危险性。111 考点：1.结构类似非那雄胺，3位羧基，3,4位双健； 2.为我国首次上市的选择性和非竞争性的5α-还原酶抑制剂。第二节 α肾上腺素受体拮抗剂 本考点的学习建议： 1.α肾上腺素受体拮抗剂共4个药，以盐酸哌唑嗪为基础学习。 2.4个药物的词干均为“唑嗪”。 3.结构均含喹唑啉基本母核，其它三个药物的结构与哌唑嗪比照即可。 4.作用机制相同。 5.临床用途相同，除用于良性前列腺增生症，也可用于轻、中度高血压。 考点：1.结构含三个杂环，喹唑啉、呋喃、哌嗪。 2.作用机制：拮抗分布在前列腺和膀胱颈平滑肌表面的α受体而松弛平滑肌，解除前列腺增生时由于平滑肌张力引起的排尿困难。 3.第一个选择性的α1受体拮抗剂。用于良性前列腺增生症，也可用于轻、中度高血压。 说明：其余三个药物机制与临床应用与哌唑嗪相同，故只比照结构区别。 第二十四章 抗尿失禁药物 本章学习建议：学习共同点 1.共同作用机制：M受体拮抗剂。（为抗胆碱药物。膀胱逼尿肌收缩是通过激动M受体介导，M受体拮抗剂可阻断乙酰胆碱与M受体结合，抑制逼尿肌的不自主收缩，降低膀胱兴奋性，有效地治疗急迫性尿失禁和膀胱过度活动症。） 2.共同临床作用：用于治疗尿急、尿频、尿失禁。 3.共同副作用：M受体拮抗剂的副作用，口干、便秘等。 4.各代表药的其它特点。 111 特点：1.结构含三键，是酯类。 2.有温和的抗胆碱作用和较强的平滑肌解痉作用。 特点：为竞争性M胆碱受体拮抗剂。代谢成5-羟甲基衍生物，与原药有相似作用。 特点：1.为阿托品类的抗胆碱药物（酯类），具有拮抗M受体的作用‘ 2.起效快、长期使用疗效优良‘ 3.结构中含有季铵基团，水溶性大，不能通过血脑屏障，没有中枢神经系统毒性。第二十五章 性功能障碍改善药 按作用机制分2类： 1.磷酸二酯酶-5抑制剂（酶的亚型）。（西地那非、伐地那非、他达拉非，词干“那非”） 2.α受体拮抗剂（酚妥拉明）。第一节 磷酸二酯酶-5抑制剂 考点：1.结构含苯磺酰哌嗪，碱性，可与酸成盐，其它杂环有嘧啶、吡唑。 2.用于治疗男性勃起功能障碍（ED）。 3.药物相互作用：和硝酸酯类（扩张血管）药物共同使用会产生影响血压的相互作用，严禁同时给予西地那非和硝酸酯类或其他NO供体类药物（如硝普钠）。 考点：1.结构与西地那非相似（含苯磺酰哌嗪）。 2.口服迅速吸收，首过效应大，副作用与西地那非类似。 3.副作用：可延长Q-T间期，因此低血钾、先天性Q-T间期延长或使用Ⅰa或Ⅲ类抗心律失常药物的患者应避免使用。111 考点：1.代谢产物无活性，半衰期长17.5h。 2.副作用与西地那非类似，老年、肾或肝功能障碍患者需减少剂量。第二节 α受体拮抗剂 考点：1.结构含咪唑环； 2.机制：为非选择性的短效α受体拮抗剂，用于治疗外周血管痉挛性疾病，目前主要用于治疗男性勃起功能障碍。第二十六章 平喘药按作用机制分五类： 一、β2肾上腺素受体激动剂（第十五章）； 二、M胆碱受体拮抗剂（第十四章）； 三、影响白三烯的药物（6个代表药，词干司特为主）； 四、肾上腺皮质激素药物（甾体激素结构）； 五、磷酸二酯酶抑制剂（茶碱及衍生物）。 一、影响白三烯的药物 白三烯（LTs）是炎症介质，在过敏反应时，慢反应物质对过敏反应有较大的影响，这种慢反应物质主要是LTC4和LTD4的混合物。 所以白三烯受体拮抗剂和白三烯合成抑制剂可以治疗哮喘。 代表药的词干以“司特”为主。 考点：1.结构含喹啉基、乙烯基、环丙基乙酸等； 2.选择性白三烯受体拮抗剂； 3.极少通过血脑屏障； 4.可减少哮喘患者对激素的依赖，可用于对阿司匹林敏感的哮喘患者。（说明：阿司匹林是非甾抗炎药，干扰花生四烯酸代谢，抑制环氧化酶，促进脂氧化酶，使白三烯产生增加，从而诱发哮喘。） 考点：1.以白三烯LTD4为先导化合物改造得到； 2.拮抗白三烯受体； 3.代谢完全，代谢物活性较原药差90倍。 考点：1.作用机制：是过敏介质阻滞剂，抑制组胺和5-羟色胺过敏性反应物质的释放。 2.用于治疗和预防支气管哮喘和过敏性鼻炎。 3.代谢产物主要是曲尼司特的4位脱甲基与硫酸及葡糖醛酸的结合物。 考点：1.结构含四氮唑。 2.机制：白三烯受体拮抗剂，为新型抗哮喘药，可选择性结合白三烯LTC4、LTD4、LTE4受体，对乙酰胆碱、组胺及5-羟色胺受体无拮抗作用。111 3.能改善轻、中度患者的肺功能，用于支气管哮喘的预防和治疗。 考点：1.结构有一个手性碳，其两个对映体活性相同。 2.N-羟基脲是活性基团，苯并噻吩部分提供亲脂性。 3.第一个5-脂氧合酶抑制剂，不适用急性发作，有潜在的肝毒性。 4.代谢主要产物为无活性的葡糖醛酸苷化物，葡糖醛酸苷化有立体选择性，S异构体代谢和消除迅速。 5.药物相互作用：齐留通增加普萘洛尔、茶碱、华法林在血浆中浓度。 考点：1.结构：苯并吡喃的双色酮结构（注：考纲讲义中结构有误，红色处是改正后的正确结构），两个色酮对于活性来说是必需的，且必须保持共平面。 2.作用机制：抑制组胺、5-羟色胺、慢反应物质等过敏反应介质的释放。 3.在肺部的吸收约为8%，口服仅能吸收0.5%，是采用气雾剂的原因。 二、肾上腺皮质激素药物 结构为甾体激素（第31章详尽介绍结构），多吸入给药，在肺部吸收，全身副作用小。 考点：1.结构为9α-氯孕甾-17,21-二丙酸酯，亲脂性较强，易渗透。 2.主要在肝部代谢，也可在胃肠道和肺部代谢。水解成有一些活性的单丙酸酯，继续水解成没有活性的倍氯米松。 3.气雾剂迅速自肺吸收，用于慢性过敏性哮喘、过敏性鼻炎，外用治疗各类皮肤病。 考点：1.结构特点是含3个F的17β-羧酸的衍生物。 2.由于β-羧酸酯具有活性，而β-羧酸不具活性，故经水解失活，避免皮质激素的全身作用。 3.吸入给药，（如果口服给药，有首过效应，水解代谢成无活性的17β-羧酸。） 4.上述性质，使其具有气道局部较高的抗炎活性和较少的全身副作用。 5.口腔或鼻的吸入剂用于哮喘，软膏或乳膏用于皮肤外用。 考点：1.结构特点，16、17位为缩醛。 2.经吸收进入肝脏，迅速地代谢成16α-羟基氢化泼尼松和α-羟基（6羟基）布地奈德，活性降低，避免全身性作用。 3.抗炎作用时间长，每日一次，用气雾剂，适用于局部对抗非特异炎症和抗过敏。 考点：1.结构是黄嘌呤衍生物。111 2.作用机制未完全阐明，可抑制磷酸二酯酶活性，松弛支气管平滑肌，用于平喘。 3.代谢N脱甲基，8位氧化（8羟基）成尿酸，从尿中排泄。 4.代谢受地尔硫卓、西米替丁、红霉素、环丙沙星以及食物影响，有效和中毒血药浓度相差小，故在用药期间应监测其血药浓度。 考点：1.是茶碱与乙二胺的复盐，增加了水溶性，注射用。 2.用于支气管哮喘、阻塞性肺气肿、心源性哮喘等。 考点：1.是茶碱7位的二羟丙基取代衍生物。 2.对心脏和神经系统的影响小，尤适用于伴心动过速的哮喘患者。第二十七章 镇咳祛痰药一、镇咳药（分两类：中枢性和外周性） （一）中枢性镇咳药 考点；1.结构是吗啡的3位甲醚衍生物； 2.对延髓的咳嗽中枢有直接抑制作用，作用强而迅速； 3.体内代谢约有8%生成吗啡，可产生成瘾性，需对其的使用加强管理（麻醉药品）； 4.副作用比吗啡小，但过量使用可产生兴奋和惊厥，也具成瘾性。 考点：1.具有苯吗喃基本结构，无镇痛作用。 2.光学异构体有不同活性，右美沙芬适用镇咳，左旋美沙芬无镇咳作用，有镇痛作用。 3.右美沙芬在肝脏代谢的产物主要为3-甲氧吗啡烷、3-羟基-17-甲吗啡烷及3-羟吗啡烷三种代谢产物。 4.右美沙芬滥用的问题：使年青人产生迷幻的感觉，需要限制使用。另：左（消）旋体具成瘾性，麻醉药管理。 （二）外周性止咳药 非成瘾性，并一般有麻醉作用。 考点：1.结构含哌啶。 2.无麻醉作用，镇咳作用较强，其镇咳作用具有中枢、外周双重机制。 111 考点：1.结构为酯类。 2.有中枢及外周性镇咳作用，还有轻度的阿托品样作用，可使支气管平滑肌松弛，减低气道阻力。 二、祛痰药 依作用方式可分为两类： 1.痰液稀释药，促进黏液分泌，易咳出。 2.黏痰溶解药，降解痰中黏性成分，降低黏度。 考点：1.是溴己新的代谢产物（环己烷羟基化，N-去甲基）。 2.两个手性碳（1，4位），反式构型。 3.是黏痰溶解剂，并有促表面活性物质合成和分泌作用，还有一定的镇咳作用。 4.在治疗分泌性中耳炎、预防早产儿肺透明膜病等方面也有一定的疗效。 考点：1.结构为N-乙酰基-L-半胱氨酸。 2.性质：有类似蒜的臭气，为巯基化合物，易被氧化，可与金属离子络合。不应接触某些金属、橡胶、空气和氧化剂，避光保存，临用前配制。 3.与抗生素如两性霉素、氨苄西林等，有配伍禁忌。 4.具有较强的黏液溶解作用。作用机制是分子中所含的巯基（-SH）能使痰液中糖蛋白多肽链的二硫键（-S-S-）断裂，降低痰液的黏滞性。该作用在pH7时最大。 5.可作为谷胱甘肽的类似物，用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。（作用机制是巯基与对乙酰氨基酚在肝内的毒性代谢物N-乙酰亚胺醌结合，易溶于水排出。） 考点：1.结构为乙酰半胱氨酸的类似物，是酯类化合物。 2.用作黏痰调节剂，使痰液的黏滞性降低，易于咳出。巯基不是游离的，其作用机制与乙酰半胱氨酸不同。第二十八章 抗溃疡药 按作用机制分三类： 1.组胺H2受体拮抗剂（抑制胃酸分泌）； 2.H＋/K＋-ATP酶（质子泵）抑制剂（抑制胃酸分泌）； 3.胃黏膜保护剂（前列腺素类）。第一节 组胺H2受体拮抗剂 四种结构类型:（共同词干XX替丁） 1.咪唑类西咪替丁 2.呋喃类雷尼替丁 3.噻唑类法莫替丁尼扎替丁 4.哌啶甲苯类罗沙替丁111 考点：1.结构由三部分构成：咪唑环、含硫醚的四原子链和末端取代氰基胍。 2.性质：①碱性，稀酸中溶解。②在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，进一步水解成胍类化合物，无活性。③分子具有较大的极性（氰基胍），脂／水分配系数小。 3.有A、B、C、Z、H等多种晶型，不同晶型产品的物理常数不同，A型晶生物利用度及疗效最佳。混晶型影响产品质量和疗效。 4.大部分以原型随尿排出。主要代谢产物为硫氧化物，少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基化合物。 5.对CYP450酶的抑制作用与咪唑环有关，咪唑环可作为CYP450卟啉铁的配体，其他部分无此功能。 6.药物相互作用：由于抑制依赖肝脏的CYP450的代谢过程（西咪替丁是酶抑制剂），可减少很多种药物的代谢速率，如与苯妥英、茶碱，另外利多卡因等抗心律失常药以及地西泮等药物合用的时候，会影响这些药物的消除速度。对治疗指数较低的药物，需要特别注意。 7.副作用：与雌激素受体有亲和作用，具有轻度的拮抗雄激素的作用，可出现男性乳房女性化和女性溢乳的不良反应。 考点：1.结构由三部分构成：呋喃环（环上二甲氨基取代，显碱性）、含硫的四原子链和硝基乙烯二胺。 2.性质：极易潮解，吸潮后颜色变深。 3.几何异构体：临床用反式体，顺式体无活性，熔点较反式体低。 4.其代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁。 5.特点：作用较西咪替丁强，疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用较西咪替丁小，无抗雄激素副作用，不抑制CYP450氧化酶，与其他药物的相互作用也较小。 考点：1.结构由三部分构成：噻唑环（环上胍基取代，碱性）、含硫的四原子链和N-氨基磺酰基脒。 2.作用远远强于西咪替丁、雷尼替丁，是因为胍基增加了与受体结合力。 3.代谢：不影响CYP450酶的作用，因此对合用的其他药物的代谢影响很小。 4.特点：除抑制H2受体，还可抑制胃蛋白酶的分泌，这也有利于溃疡的治疗。 考点：1.结构与雷尼替丁相似，不同是把雷尼替丁的呋喃环换成了噻唑环。 2.为强效组胺H2受体拮抗剂，抗溃疡作用比西咪替丁强，与雷尼替丁相似。 3.代谢：产物包括噻唑2位取代基上的N-2-单去甲基化物、N-2-氧化物和S-氧化物。其中N-2-单去甲基化物具有原型药物60%的活性。 考点：1.结构三部分：哌啶甲苯环（代替了在雷尼替丁等结构中的五元碱性芳杂环）以含氧四原子链替代含硫四原子链，将其原脒（或胍）的结构改为酰胺。 2.将罗沙替丁分子中的羟基进行乙酰化，得到前药盐酸罗沙替丁乙酸酯。罗沙替丁乙酸酯在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转变成有活性的代谢物罗沙替丁。111 3.无抗雄激素样作用，不干扰其他药物在肝脏内的代谢。 1.都具有两个药效部位，①是具碱性的芳环结构；②是平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同的受点，平面极性基团与受体发生氢键键合的相互作用。 2.常见的氢键键合的极性基团有：氰胍、二氨基硝基乙烯、氨磺酰脒等（上各结构中的②）。 3.药效基团的连接：两个药效基团的连接链，长度以4个原子为宜，第2位硫原子可使链更具柔性。第二节 质子泵抑制剂 H＋／K＋-ATP酶，称为质子泵。质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，治疗消化道溃疡。 1.质子泵抑制剂的词干是“拉唑”。 2.第一个上市的是奥美拉唑，重点掌握其结构特点、性质、代谢等。 3.其活性分子要求同时具有吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三个部分。 4.对奥美拉唑进行结构改造时，主要变化在吡啶环和苯并咪唑环两个环系的不同取代基上，得到了兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。 考点：1.结构三部分：苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶是质子泵抑制剂的活性分子要求。 2.性质：①具弱碱性（吡啶）和弱酸性（N上H）两性。 ②水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存，故其制剂为有肠溶衣的胶囊。 3.手性中心：（亚砜基S），R和S活性一致，代谢选择性不同S（－）异构体称为埃索美拉唑，体内清除率低。 4.代谢：产物较多，几乎全部以代谢物形式排出。①有苯并咪唑环6位上羟基化后，进一步与葡糖醛酸结合的产物；②两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物；③吡啶环上甲基经羟基化，进一步氧化生成二羧酸的代谢产物；④少数成砜或硫醚的产物。 5.作用机制：①为非可逆质子泵抑制剂。在酸质子对苯并咪唑环上N原子的催化下，发生分子内的亲核反应，即Smiles重排，形成两种活性形式：即次磺酸和次磺酰胺，因此可看成是两种活性物的前药。 ②复活生成的代谢物，经碱催化的Smiles重排得硫醚化合物，在肝脏可再被氧化成奥美拉唑。这种奥美拉唑体内循环，称为前药循环。 6.药物相互作用：能抑制细胞色素P450系统，可能改变一些受该酶系代谢的药物的体内代谢。可延长地西泮、苯妥英、华法林等药物的体内作用时间。在药物合用时，必须注意药物间的相互影响。此外，可减少胃的酸度，可能会对同时服用的药物在胃部的吸收有影响。 奥美拉唑考点小结口诀： 苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶三部分； 手性中心埃索美拉唑代谢慢； 前药生成次磺酸和次磺酰胺； 还有Smiles重排和前药循环。 酶抑制剂注意苯妥英和华法林。111 考点：1.是奥美拉唑的S-（－）异构体。 比R异构体在体内的代谢更慢，并且经体内循环更易重复生成，导致血药浓度更高，维持时间更长。 2.疗效和作用时间都优于奥美拉唑。 考点1.结构与奥美拉唑相似，区别在苯并咪唑环上无取代，吡啶环上4位上引入含氟的烷氧基，5位无甲基。 2.理化性质与奥美拉唑相似（酸性情况下不稳定，做成肠溶制剂。 3.手性中心与奥美拉唑相似，S（—）异构体不易代谢，有较高的最大血药浓度。 考点：1.结构特征是苯并咪唑的5位有二氟甲氧基，吡啶5位无甲基。 2.性质呈弱碱性，通常以钠盐的形式使用。 3.作用特点：被激活后仅与质子泵上活化部位的两个位点结合，体现出高度选择性。除抑制胃酸分泌外，尚可抑制幽门螺杆菌的生长，与抗菌药联用能彻底根除幽门螺杆菌。 4.一个手性中心，两个手性异构体。两对映体在药代动力学上存在立体选择性差异。体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化。 考点：1.兰索拉唑的基础上发展起来的，不同之处在吡啶环上的4位延长了侧链。 2.代谢：主要经非酶途径，形成非活性的硫醚羧酸及其与葡糖醛酸结合的代谢物。 3.药物相互作用：无临床意义的相互作用。 4.作用特点：与先前上市的质子泵抑制剂相比，高效、速效、安全。被人誉作“质子泵抑制剂的新突破”。第二十九章 胃动力药和止吐药第一节 胃动力药 也称为促动力药，临床作用：治疗反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。 本章的代表药按作用机制分三类： 1.多巴胺D2受体拮抗剂甲氧氯普胺 2.外周性多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮111 3.通过乙酰胆碱起作用西沙必利、伊托必利、莫沙必利 考点：1.结构为苯甲酰胺类似物，无局麻和抗心律失常作用。 2.机制：中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具促动力和止吐作用。 3.是第一个用于临床的促动力药。 4.由于多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用，故大剂量时用作止吐药。用于肿瘤化疗引起的各种呕吐。 5.副作用：易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。孕妇、哺乳期妇女、小儿、老年人应慎用。 考点：1.结构含两个苯并咪唑-2-酮。 2.作用机制：外周性多巴胺D2受体拮抗剂。 3.副作用小，由于极性较大，不能透过血脑屏障，故较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作用。 4.生物利用度低，原因是几乎全部在肝内代谢，生成N-去烃化物和羟基化物，无活性。饭后服用多潘立酮，其生物利用度会增加。 5.用于促进胃动力及止吐。 考点：1.结构为苯甲酰胺类似物。 2.双重机制：阻断多巴胺D2受体活性和抑制乙酰胆碱酯酶活性。 3.副作用少。 4.代谢：代谢不依赖于细胞色素P450，主要经黄素单氧化物酶途径，故不会发生药物代谢方面的相互作用。 二甲氨基基团发生代谢，包括N-2去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N-2氧化物形式。 考点：1.结构为苯酰胺衍生物。 1.新型胃动力药，是强效、选择性5-HT4受体，无导致QT间期延长和室性心律失常作用。 2.作用特点：与多巴胺D2受体无亲和力，对肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力，故不良反应小，耐受性好。 3.代谢：有活性的产物为脱4-氟苄基莫沙必利，具有5-HT3受体阻断作用。第二节 止吐药 按其拮抗的受体可分为： 1.抗乙酰胆碱受体止吐药（伊托必利）； 2.抗多巴胺D2受体止吐药（甲氧氯普胺、多潘立酮）； 3.新型的5－HT3受体拮抗剂（词干XX司琼）。 本节学习建议： 1.5-HT3受体拮抗剂类止吐药的词干均为“司琼” 2.共有五个代表药：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和阿扎司琼。用于癌症患者因化疗或放疗引起的呕吐 3.结构均有吲哚甲酰胺或其电子等排体吲哚甲酸酯，连接的脂杂环大都较为复杂，通常接的是托品烷或类似的含氮双环。 4.以昂丹司琼为重点，其它比照不同的结构和特点。 111 考点：1.结构含吲哚环，（三个环称咔唑环）。 2.咔唑环上的3位手性碳，R异构体的活性较大，使用外消旋体。 3.作用特点：为强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂。对其它受体无拮抗作用。 4.无锥体外系的副作用，毒副作用极小。 考点：1.结构含苯并吡唑，含氮双环。 2.最早发现拮抗5-HT3受体作用的化合物之一，对5-HT3受体的亲和力极高，是高选择性的5-HT3受体拮抗剂。 3.无锥体外系反应及过度镇静等副作用。 4.代谢，主要代谢物为N-去甲基物及芳环氧化，与代谢的同工酶系抑制剂的相互作用不大。 考点：1.结构含吲哚环，有含氮双环。 2.对外周和中枢神经内5-HT3受体具高选择性拮抗作用。 3.对预防癌化疗的呕吐也有高效。 4.代谢：是吲哚环上5、6和7位的羟化，失活。 考点：1.结构不含吲哚，有含氮双环。 2.作用特点：有止吐作用强、作用时间长、用量小、不良反应少等优点。 3.代谢：代谢为N-去氧帕洛诺司琼和6-S-羟基帕洛诺司琼，这两种代谢产物活性降低（活性为帕洛诺司琼的1%）。 考点：1.结构不含吲哚，有含氮双环。 2.为选择性5-HT3受体拮抗剂，对顺铂等抗癌药引起的恶心及呕吐有明显抑制作用。 3.药物相互作用：与碱性注射液（如呋喃苯胺酸、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吡咯他尼）或鬼臼乙叉苷注射液配伍会发生浑浊或结晶析出，应避免配伍使用。 第三十章 非甾体抗炎药 作用机制：镇痛作用不同于作用阿片受体的药抗炎作用不同于甾体结构药物。 环氧酶抑制剂（COX-1,-2）,抑制前列腺素合成。 非甾体抗炎药通过抑制COX，抑制炎症部位的前列腺素合成。长期使用非甾体抗炎药，由于抑制了对胃黏膜具有保护作用的前列腺素的合成，导致胃肠道溃疡出血。 环氧酶两个亚性（COX-1和COX-2），其中COX-2是导致炎症的亚型。 选择性抑制COX-2可避免胃肠道的副作用。111 第一节 解热镇痛药 临床作用：作用于下丘脑体温调节中枢的一类药物，它可以降低发热者的体温。仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。一般也不易出现吗啡类药物所引起的耐受性和成瘾性。其中大多数药物还兼有抗炎作用。 按化学结构不同，可以分为三类： 1.水杨酸类（阿司匹林、贝诺酯、赖氨匹林）； 2.乙酰苯胺类（对乙酰氨基酚）； 3.吡唑酮类（安乃近）。 考点：1.结构及性质： （1）由于分子中含有羧基而呈弱酸性，在氢氧化钠NaOH或碳酸钠Na2CO3溶液中溶解。 （2）分子中具有酯键可水解，遇湿气即缓慢水解产生水杨酸，水杨酸由于含有酚羟基，在空气中久置，易被氧化成一系列醌型有色物质，使阿司匹林变色。 2.机制：环氧化酶（COX）的不可逆抑制剂，可以使COX发生乙酰化反应而失去活性，从而阻断前列腺素等内源性致热、致炎物质的生物合成，可解热、镇痛、抗炎。 3.其它用途：可减少血小板血栓素A2的生成，起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用。近来发现，还具有预防结肠癌的作用。 4.毒性及副作用：（水杨酸类共性）长期大量用药易出现不良反应，有胃肠道出血或溃疡、可逆性耳聋、过敏反应和肝、肾功能损害等。 考点：1.结构是阿司匹林和对乙酰氨基酚的酯化产物，是前药，体内水解生成两者起作用。 2.作用机制：同阿司匹林及对乙酰氨基酚，通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。 3.代谢：生成水杨酸和对乙酰氨基酚。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿排出。 考点：1.结构为阿司匹林和赖氨酸形成的复盐。 2.性质：遇湿、热及光不稳定。易溶于水。 3.机制及用途：抑制COX，减少前列腺素的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用。 小结：水杨酸类解热镇痛药的构效关系： 1.水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要结构。如酸性降低，保留镇痛作用，抗炎作用基本消失。 2.若改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失。 3.分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，将阿司匹林制成盐或酯，可减小副作用。 4.水杨酸苯环的5位引入芳环（酯的对位），可使其抗炎活性增加。 111 考点；1、结构有酰胺键、酚羟基。 2.化学性质：具有酰胺键，贮藏不当可发生水解，产生对氨基酚（见下右结构）。（合成过程中也会引入对氨基酚杂质）对氨基酚毒性较大，还可进一步被氧化产生有色的氧化物质。 3.代谢产物及毒性（复习）（第27章祛痰药N-乙酰半胱氨酸） 对乙酰氨基酚的代谢产物为对肝有毒害的N-羟基衍生物，此物质还可转化成毒性代谢产物乙酰亚胺醌，N-乙酰亚胺醌有肝毒性，导致肝坏死。当过量服用时，服N-乙酰半胱氨酸解毒。 4.药物相互作用：与抗凝血药同用时，可增强抗凝血作用，应调整抗凝血药的剂量。长期大量与阿司匹林或其他非甾体抗炎药同用时，会显著增加肾毒性。 5.用途：解热镇痛，无抗炎作用。 考点：1.是吡唑酮结构。 2.为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，可做注射剂。 3.特点：注射给药可迅速见效。 4.副作用及毒性：不良反应严重，包括引起白细胞、粒细胞减少、血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血。目前在美国等国家已经被完全禁止使用。 5.可用于高热时的解热。第二节 非甾体抗炎药 作用机制：抑制环氧酶（COX-1,-2）。 减少前列腺素合成。 选择性抑制COX-2，可减少胃肠道不良反应。 临床用途：抗炎、治疗胶原组织疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊柱炎等疾病。 按结构类型分四类： 一、芳基乙酸类； 二、芳基丙酸类； 三、1,2-苯并噻嗪类； 四、选择性COX-2抑制剂。 考点：1.结构与性质： ①属于芳基乙酸类（2个C），显酸性。②含吲哚环，对光敏感。③是酰胺结构，强酸或强碱条件下水解。 2.代谢：为去甲基衍生物，并可发生水解反应，代谢为去氯苯甲酰衍生物，代谢产物均无活性。 3.作用特点：对缓解炎症疼痛作用明显，是最强的COX抑制剂之一。 4.毒性大，如消化系统和神经系统的反应，孕妇、哺乳妇女、儿童禁用。111 2.是前药，需要在体内经肝脏代谢之后，甲基亚砜基团还原成甲硫基才产生活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小。 3.作用特点：适用于各种慢性关节炎，尤其对老年人、肾血流量有潜在不足者效果更好。 考点：1.是非酸性的前药，在十二指肠被吸收，经肝脏转化为活性产物6-甲氧基-2-萘乙酸。 2.选择性作用于COX-2酶，而对胃肠道COX-1无影响，因此不良反应较小，副作用小。 3.药物相互作用：与乙酰脲类抗惊厥药及磺脲类降血糖药同用时，应减少用药剂量。 考点：1.结构与性质：具酮酸型结构，在热碱溶液中易溶。 2.是前药，代谢成联苯乙酸发挥活性，可避免直接服用联苯乙酸对胃肠道的刺激作用，胃肠道反应较小。 3.用于关节炎，也可用于牙痛、手术后疼痛和外伤疼痛。 小结：芳基乙酸类理化性质、代谢特点和毒性 1.具有酸性，对胃肠道有刺激，且对肝功能和造血系统有影响。 3.大都具有酸性，对胃肠道有一定的刺激性，但制成前药后，可减少此副作用。 此外，吲哚美辛对中枢神经系统的影响较大，毒性最大。 考点：1.结构为芳基丙酸，（3个C），可溶于氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。 2.1个手性碳，临床使用消旋体，S（＋）型活性强，体内代谢R型体内可转化成S型。 3.药物相互作用：饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时会增加胃肠道副作用。（乙酰氨基酚同用可增加对肾脏的毒副作用。与阿司匹林同时使用时，不良反应发生率增高。）与肝素、双香豆素等抗凝药同用时有增加出血的危险。与呋塞米同用时，后者的排钠和降压能力减弱。与维拉帕米和硝苯地平同用时，本品的血药浓度增高。111 考点：1.结构为芳基丙酸，含萘环，遇光变色需避光保存。 2.6-甲氧基的位置非常重要，若将此取代基移至其他位置，则抗炎活性减弱。 3.临床使用S-构型右旋光学活性异构体。 4.与血浆蛋白有较高的结合能力，半衰期较长。 小结一：芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系： (布洛芬结构式) 1.分子内有一平面结构芳环或芳杂环。 2.羧基与芳环之间有一个或一个以上的碳原子。在羧基的α位有一个甲基（见布洛芬2位），以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强抗炎镇痛作用。 3.在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，活性均有所增强。 小结二：芳基丙酸类非甾体抗炎药的理化性质： 1.芳基丙酸类为有机酸类，具有酸性，因而对胃肠道有一定的刺激作用。 2.这类药物的羧基α位（见布洛芬2位）碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常S异构体的活性高于R异构体。 小结三：芳基丙酸类非甾体抗炎药的代谢特点： 在体内手性异构体间会发生转化，通常是无效的R异构体转化为有效的S异构体。其中，以布洛芬最为显著，发生构型逆转，转变为S-（+）-布洛芬。 考点：1.结构是1,2-苯并噻嗪，含磺酰胺，3位有吡啶基。 2.结构中含有酸性烯醇羟基（3,4位），虽无羧酸基团，但因为分子中存在互变异构，具有酸性。 3.环氧酶抑制剂，半衰期长50h。 4.代谢：生成吡啶羟基化衍生物和葡糖醛酸结合物，有小部分为苯环上的羟基化，还有水解、脱羧等产物。所有代谢物均无活性。 考点：1.结构类似吡罗昔康，是1,2-苯并噻嗪，含磺酰胺，3位吡啶环换成甲基噻唑。 2.选择抑制COX-2酶，而具有较强的抗炎活性和较少的胃肠道不良反应。 考点：1.结构类似吡罗昔康，是氯代噻吩代替苯环与噻嗪拼环（即噻吩并噻嗪）。 2.作用机制包括除抑制COX，还激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。 小结：1,2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的构效关系： 1.4-羟基-1,2-苯基噻嗪酰胺的通用结构如下所示： 111 2.当R1为甲基时（所有昔康类代表药），具有光学活性。 3.氨甲酰取代基R一般为芳环或芳杂环取代。 4.为酸性化合物，酸性增强可以稳定整个分子结构。 5.一级氨甲酰活性要明显高于二级氨甲酰，因为N-H键能够使共振结构式趋于稳定。 6.当取代基R为芳杂环时，抗炎活性增加。 四、选择性COX-2抑制剂 环氧酶两个亚性（COX-1和COX-2），其中COX-2是导致炎症的亚型。 选择性抑制COX-2可避免胃肠道的副作用。 考点：近年来，临床中发现选择性COX-2抑制剂引起患者增加严重心血管血栓事件风险。其原因是由于选择性COX-2抑制剂可抑制血管内皮的前列腺素生成，使血管内的前列腺素和血小板中的血栓素动态平衡失调，导致血栓素升高，促进血栓形成。 药品管理部门均要求对这类药物的标签增加警示性标注。 2.代谢：氧化代谢，苯环上4-甲基的羟基化，之后可进一步氧化成羧酸。 3.毒性：不良反应有磺胺过敏反应、消化道反应、神经系统反应以及心血管系统反应等。 4.药物相互作用：主要通过细胞色素P450CYP2C9代谢，故CYP2C9抑制剂氟康唑能够抑制其代谢而使其血药浓度增高，抗酸剂能够降低本品的吸收。 5.特殊用途：除治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，也可用于减少家族性腺瘤性息肉患者结直肠息肉数目的辅助治疗。 考点：1.结构含苯磺酰胺，异噁唑。 2.全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂。 3.是伐地昔布的前体药物。注射后经肝酶水解，迅速转化为有药理学活性的伐地昔布。 4.半衰期短，适用于手术后疼痛的短期治疗。 考点：1.结构含苯磺酰胺，为黄色或淡黄色结晶粉末。 2.其作用机制：多重机制，与抑制前列腺素的合成、白细胞介质的释放和多形核白细胞的氧化反应有关。 3.非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。第三节 抗痛风药 痛风病因：嘌呤代谢产物尿酸，当体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少引起痛风，患者的血浆、尿中的尿酸根水平增高。 减少尿酸的机制：1、减少合成；2、加速尿酸的排泄。 按作用机制可以分为三类： 1.控制尿酸盐对关节造成炎症的药物，秋水仙碱； 2.增加尿酸排泄的药物，丙磺舒、苯溴马隆； 3.黄嘌呤氧化酶抑制剂（黄嘌呤氧化酶催化尿酸的生物合成，抑制黄嘌呤氧化酶的活性，通过阻断尿酸的生成达到治疗痛风），别嘌醇。 111 考点：1.植物来源的生物碱酰胺结构，双庚环，四个甲氧基。 2.代谢产物为酰胺键水解后的伯胺衍生物。 3.用于急性痛风、消炎，对一般性疼痛、炎症及慢性痛风无效。能抑制细胞有丝分裂，有抗肿瘤作用。 4.毒性大，不良反应与剂量有明显的相关性，口服比注射安全性高。不良反应主要有胃肠道症状，肌肉和周围神经的病变，骨髓抑制作用，致畸等。胃肠道反应是严重中毒的前兆，症状出现后应该立即停药。 考点：1.结构特点：对羧基苯磺酰胺，强酸性，在稀氢氧化钠溶液中溶解。 2.作用机制：抑制尿酸盐重吸收，增加尿酸排泄，缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐的溶解。适用慢性痛风。 药物相互作用：①增加青霉素血药浓度，延长其作用时间②与水杨酸盐和阿司匹林同用时可抑制本品的排尿酸作用。③可影响利福平、肝素、甲氨蝶呤、磺胺类药物、口服降糖药的代谢，同时使用时，使这些药的血药浓度增高，毒性加大。④和别嘌醇同时用，可加速别嘌醇的排出，而别嘌醇可延长本品的半衰期。 考点：1.结构特点：嘌呤结构的异构体，N在8位，显酸性，在碱性溶液中易溶，pH3.1～3.4时最稳定，pH升高时分解（3-氨基吡唑-4-羧酸胺）。 2.作用机制：抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸合成。 3.代谢为有活性的别黄嘌呤，半衰期比别嘌醇更长。该活性代谢物所起的作用是别嘌醇作用的一个重要组成部分。 4.药物相互作用：与氨苄西林同用时，皮疹的发生率增多；与抗凝药同用时，后者的效用可加强；与环磷酰胺同用时，对骨髓的抑制更明显；与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。 5.临床用途：原发性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、尿酸性肾结石等。 考点：1.结构属苯并呋喃衍生物，重点取代。 2.作用机制：抑制肾小管对尿酸的重吸收，降低血中尿酸浓度，为促尿酸排泄药。 3.代谢：单一卤化物、完全的脱卤化物。 4.用途：适用于原发性高尿酸血症、痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。第三十一章 抗变态反应药（抗过敏）机制：抗组织胺、白三烯、缓激肽等本章只涉及H1受体拮抗剂（可统一记忆），用于皮肤黏膜变态反应疾病，还可用于止吐，防治晕动症、镇静催眠、预防偏头痛等。分类：第一代，经典的（产生中枢抑制和镇静不良反应）；第二代，非镇静的组胺H1受体拮抗剂。组胺H1受体拮抗剂的化学结构类型9个代表药按结构类型分五类：氨基醚类：盐酸苯海拉明；2.丙胺类：马来酸氯苯那敏；3.三环类：盐酸赛庚啶、氯雷他定、地氯雷他定、富马酸酮替芬；4.哌啶类：诺阿司咪唑、非索非那定；5.哌嗪类：盐酸西替利嗪H1受体拮抗药1苯海拉明111 氨基醚类氨基醚结构（O与N间隔两个C）②醚在酸性下水解生成二苯甲醇不溶于水（体内与葡糖醛酸结合，排出）③竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用。用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤黏模变态性疾病，预防晕动症及治疗妊娠呕吐2氯苯那敏（扑尔敏）丙胺类1个手性碳，S异构体的活性比外消旋体强2倍，R构型活性低，临床用外消旋体；二甲氨基碱性；含吡啶，可升华，显叔胺类反应，癫痫病人禁用；但临床用消旋体，药物相互作用：与中枢系统抑制药同用时，可增强前者的中枢抑制作用；可增强金刚烷胺、氟哌啶醇、抗胆碱药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类、拟交感神经药、氯喹的药效。不宜与哌替啶、阿托品同用3赛庚啶三环类1.双环与哌啶双键连接2.含结晶水，溶解过程有乳化现象有刺激食欲的作用3.可通过血脑屏障。主要代谢产物无活性，除从尿液和粪便外，还可经汗液、乳液排出。4.作用机制：对组胺H1受体的抑制作用比马来酸氯苯那敏和异丙嗪强。同时，也有抗5-羟色胺和抗胆碱作用，并可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症。5.用途：除抗过敏，可用作为食欲刺激剂，用于神经性厌食4氯雷他定三环类①赛庚啶的8位引入Cl原子，含吡啶环②哌啶环上的N甲基替换为乙氧羰基（酯基），可加热分解③不通过血脑屏障非镇静H1受体拮抗剂，4代谢产物是地绿雷他定5地氯雷他定三环类1.氯雷他定代谢产物（N去羧乙氧基）2.口服，长效3.选择性的抗外周H1受体作用，亲和力较氯雷他定强，可抑制各种过敏性致炎的化学介质释放6酮替芬三环类①赛庚啶以噻酚替代苯，乙撑基（七元环）上引入羰基，具酮类鉴别反应②H1受体拮抗、过敏介质释放，预防和治疗哮喘③中枢副作用，嗜睡7诺阿司咪唑哌啶类1.苯并咪唑含F111 2.阿司咪唑的活性代谢产物，心脏毒性副作用小3无中枢镇静无抗胆碱作用非镇静类H1受体拮抗剂8非索非那定哌啶类1个手性C（左右旋体等效）2.特非那定的活性代谢产物3.不透过血脑屏障，非镇静类H1受体拮抗剂4.用于减轻季节性过敏性鼻炎/慢性特发性荨麻疹9西替利嗪哌啶类1.哌嗪环(遇光分解）2.安定药羟嗪的主要代谢产物，羟基易离子化，不易透过血脑屏障，无镇静性作用，非镇静类；左旋体左西替利嗪已上市构效总结：1.Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环化合物。Ar1和Ar2的亲脂性及它们的空间排列与活性相关。很多药物光学和几何异构体抗组胺活性不同，如氯苯那敏，右旋体活性大于左旋体，西替利嗪反之。2.NR1R2一般是叔胺，也可以是环系统的一部分，常见的是二甲氨基。3.X为O、N、或C（氨基醚类、丙胺类、哌嗪类、三环类）。4.连接段碳链n通常为2，（芳环与叔N原子距离）。不良反应总结：中枢抑制（嗜睡）、抗胆碱（口干、舌燥）、心脏毒性和体重增加四大类第三十二章 肾上腺皮质激素类药物结构属于甾体类： 甾体药物按作用分2类： 第32章肾上腺皮质激素类药物； 第33章性激素和避孕药。 补充基本知识： 关于甾体的基本结构及基本概念：111 第三十二章 肾上腺皮质激素类药物 是由肾上腺皮质合成和分泌的甾体激素。 二、肾上腺皮质激素结构特点:（以氢化可的松为例） 1.具孕甾烷基本母核。 2.含4烯（△4），3,20-二酮，含21-OH、11位和17α位还可带有羟基或羰基氧。 3.17-OH是糖皮质激素（氢化可的松为代表），通常糖皮质激素同时带有17α-羟基和11-羟基或羰基氧。 4.17位无OH是盐皮质激素（醛固酮为代表）。 三、糖皮质激素的临床应用和不良反应 作用十分广泛：治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，变态反应性疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其他造血器官肿瘤、眼科疾病及皮肤病等疾病。（故代表药不再介绍临床用途） 副作用较多：如①水肿（因有一定的盐皮质激素作用）；②皮质激素增多症（柯兴综合征，因增加糖原沉积、蛋白分解和脂肪降解，使脂肪分布异常）；③诱发或加重溃疡（因增加胃酸、胃酶的分泌）、④诱发精神症状；⑤骨质疏松、骨坏死（影响钙的吸收和排泄，减少体内钙储备）。 四、代表药物 本考点学习建议： 1.共7个代表药，结构均为孕甾烷基本母核。111 2.7个代表药的临床作用为：治疗关节炎、风湿症、免疫抑制、抗休克等。除特殊外，每个代表药物不再一一说明用途。 3.先掌握氢化可的松，学习糖皮质激素药物的基本结构、化学稳定性、代谢特点等，其它均可比照学习其不同特点。 考点：1.孕甾结构，11β,17α,21-三羟基。 2.稳定性（共性）：①A环具有α,β-不饱和酮，不稳定，遇光渐变质，故该类药物都要避光贮存。②C环于溶液状态时能被空气氧化。③D环具有α-羟基酮，17位侧链在碱性溶液中会发生重排，进一步氧化断裂，生成17-酮。 3.可制成前药：对氢化可的松进行酯化时，只有21-OH可以酯化，产生一系列酯类前药，如醋酸氢化可的松等，进入体内后代谢成氢化可的松，再发挥作用，延长了作用时间。而氢化可的松琥珀酸钠和氢化可的松磷酸钠（均在21-OH），可制成水溶性注射剂。 4.代谢：①通过5-β或5-α还原酶使4,5双键被还原。 ②通过酮基还原酶，3位酮还原成醇。 附：糖皮脂激素的共同代谢特点：糖皮质激素最主要的代谢方式包括：①11β-羟甾脱氢酶将11β-OH转变为11-羰基氧；②5β-还原物和5α-还原酶将4,5双键还原；③3α-羟甾脱氢酶将3-羰基还原为3α-羟基。这些产物都是非活性的。 次要代谢产物，如6β-羟基化、20-羰基还原为羟基、17位侧链氧化裂解为19碳甾体等。6位、16位引入取代基以及21位酯化均可提高药物的代谢稳定性。如地塞米松分子中16-CH3使17α-OH及20-羰基在血浆中的稳定性增加。 考点：1.与氢化可的松的区别：11位酮，21位醋酸酯。 2.代谢：迅速转化为活性代谢产物氢化可的松。 3.使用特点：糖皮质激素活性较弱，而盐皮质激素活性较强，主要用于肾上腺皮质功能减退的替代治疗及眼科局部用药。 考点：1.是在氢化可的松结构中引入△1,2（1,2双键）、9α-F和16α-CH3，得到的强效、长效药物。 2.21-OH可经酯化修饰成前药，如醋酸地塞米松，增加稳定性及适应不同制剂的需要。 3.毒性：不宜久用，易发多种不良反应和并发症。，能通过胎盘。 考点：1.是地塞米松（16α-CH3）的16位差向异构体（16β-CH3）。 2.作用同地塞米松，但抗炎作用较地塞米松强。 3.毒性：不宜用于替代疗法。孕妇忌用。 考点：1.是可的松的A环引入1,2双键得到，11位酮。 2.常用其21-醋酸酯，即醋酸泼尼松。111 3.本身无活性，要在肝中转化成泼尼松龙才具有作用（11位还原成羟基）。 考点：结构是11位OH基，常用其21-醋酸酯，即醋酸泼尼松龙。用途及疗效与泼尼松相当。 考点：1.结构特点：16,17缩酮，6,9－二F。 6-F使A环稳定性增加，16,17位缩酮使D环稳定性增加。 2.是氟轻松的21-酯化前药。 3.作用特点：钠潴留作用较强，只能皮肤局部外用，对皮肤病并发感染，应与抗生素一起使用。 五、糖皮质激素类修饰及构效关系： 副作用：钠潴留水肿、骨质疏松。结构改造以减轻天然皮质激素所具有的盐皮质激素作用而产生的不良反应。 1.1位： 将氢化可的松的1,2位脱氢，即在A环引入双键，成为泼尼松龙，抗炎活性增大，钠潴留作用不变。糖皮质激素类药物大多具有此双键结构。 2.6位： 引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活，如醋酸氟轻松，钠潴留作用增加幅度大，只能外用。 3.9位： 引入9α-F，抗炎及盐代谢副作用均增加。只能局部外用于皮肤消炎。但是9α-F作为增强皮质激素作用的有效结构，在后续的结构改造中，结合其他降低钠潴留作用的方法，一直被采用。 4.16位： 引入羟基，可消除由于引入9α-F所致钠潴留作用，钠潴流副作用降低将其16α-OH和17α-OH制成缩酮即为曲安奈德，作用持续时间延长。 引入甲基，地塞米松和倍他米松分别带有16-CH3均为强效糖皮质激素药物。 5.21位： 21位羟基经酯化得到前药，作用时间延长、稳定，不改变生物活性。 小结（最简单的记忆规律）：1、除16位改造（引入羟基或甲基），1位、6位、9位均没有解决钠潴留。2、21位酯化是前药。第三十三章 性激素和避孕药 性激素包括雄激素、雌激素和孕激素三类 雄性激素类及相关药物 药物分三类： 1.雄激素类药物 （维持雄性生殖器发育及促进第二性征发育，还具有蛋白同化活性） 2.蛋白同化激素类药物 （促进蛋白质合成和骨质形成，使肌肉增长，骨骼粗壮。因此雄激素类药物除了用于内源性雄激素分泌不足的替补疗法外，还用作营养药物） 3.抗雄激素类药 （用于治疗雄激素依赖型疾病） 基本结构及特点：111 1.结构上属于雄甾烷类（10和13位两个角甲基），3位和17位带有羟基或羰基。其中在睾丸中作用最强的是睾酮。 2.代谢：睾酮的A环和D环不稳定，易于代谢。①4,5位双键还原，②3-羰基还原为3-羟基，③17β-OH氧化为17-羰基，使睾酮活性消失，消化道细菌也会催化其降解，故睾酮口服无效。 3.对睾酮进行结构修饰，以达到延长作用时间或可口服的目的。将17位羟基进行酯化，如丙酸睾酮，可减慢代谢速度，或在17α位引入甲基如甲睾酮，空间位阻使代谢受阻，可口服。 考点：1.结构是在睾酮的17α位引入甲基，增大17位的代谢位阻，是第一个口服的雄激素药物。 2.临床用途：男性缺乏睾酮引起的疾病，女性功能性子宫出血。 3.毒性：有肝毒性黄疸，女性大剂量使用具男性化的副作用。 考点：1.将睾酮的17-OH进行丙酸酯化制成的前药，用其油剂（睾酮在消化道易破坏口服无效） 2.肌内注射后在体内缓慢吸收，逐渐水解释放出原药睾酮，是睾酮的长效衍生物。 3.用途：治疗男性性功能低下、女性功能性子宫出血、肌瘤、老年性骨质疏松和再生障碍性贫血。 4.毒性：女子男性化、男子女性化（雄激素在性腺外组织转化为雌激素）、水钠潴留，导致男性前列腺增生并加速前列腺恶性肿瘤的生长。 二、同化激素类药物 基本知识：雄激素维持雄性发育和特征，还具蛋白同化活性，能促进蛋白质合成和抑制蛋白质代谢，治疗病后虚弱和营养不良，对雄激素结构改造目的是获得蛋白同化激素，但作用完全分开困难，故雄激素活性是蛋白同化激素的副作用。 考点：由于雄激素和蛋白同化激素对心血管系统、神经系统、肝脏、内分泌系统等具有危害性，故被国际奥委会和多个专项体育组织列为禁用药物。 考点：1.结构特征：雌甾母核（结构修饰，19位去甲基，降低雄激素活性），17β-羟基的苯丙酸酯。 2.最早使用的蛋白同化激素。 3.用于烫伤、肿瘤、营养不良、消耗性疾病。 4.长期使用有轻微男性化倾向及肝脏毒性。可制成长效油剂。 考点：1.是甲睾酮A环改造的类似物，拼合吡唑环。 2.作用特点：蛋白同化作用强，雄激素活性弱，男性化副作用甚微。 3.用于慢性消耗性疾病、重病及手术后体弱消瘦、年老体弱、骨质疏松症、小儿发育不良、再生障碍性贫血、高脂血症等。111 1.雄激素（黄背景）有雄甾烷母核（10和13位两个角甲基）。 2.对雄激素结构改造目的是获得蛋白同化激素（兰背景），但完全分开困难，故雄激素活性是蛋白同化激素的副作用。 3.对雄激素改造增强同化活性的主要方法：19去甲基（苯丙酸诺龙），A环引入杂原子或拼杂环（司坦唑醇），3位去酮基等均可。 4.17β-OH是雄性作用和蛋白同化作用的必需结构，改为17α-OH则失活。17α-小烷基使D环代谢稳定性提高，口服有效（甲睾酮）。第二节 雌激素类及相关药物 药物分两类： 1.雌激素类药物：用于治疗雌激素缺乏症如更年期综合征、卵巢功能不全等，性周期障碍、闭经、不育症、骨质疏松和前列腺癌等，还用于避孕。 2.抗雌激素类药物：用于治疗乳腺癌。 结构分甾体和非甾体两类： 考点：1.雌二醇有雌激素类的共同结构特征： ①属于雌甾烷类（黄色背景），无19位甲基。②A环为芳环。③3位带有酚羟基，④17位带有羟基或羰基。 2.女性体内存在三种甾体雌激素：雌二醇、雌酮和雌三醇。雌二醇的活性最强；雌三醇（蓝背景）是雌二醇的代谢产物，活性最弱。 3.性质：3位酚羟基具弱酸性，可溶于碱金属氢氧化物水溶液中。3-OH与17-OH保持同平面。 4.代谢：迅速代谢，口服无效。 ①16位羟基化生成雌三醇（雌二醇代谢生成雌三醇）。 ②3或17位羟基形成酯的钠盐排出体外。 ③17-羟基在体内经氧化代谢成为羰基，形成雌酮。 ④甾体激素类药物共同代谢特点：在A环和D环，发生2、4及16位羟基化反应，羟基化产物进一步的醚化和葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽结合反应有重要意义，因为结合产物的水溶性钠盐使雌激素及其代谢产物易于进入血液和尿液。 5.结构修饰：为减少代谢及延长作用时间，将17-羟基酯化，得到长效药物。 6.用途：治疗卵巢功能不全所引起的病证，如更年期综合症、子宫发育不全及月经失调等。 考点：1.结构是雌二醇的3位苯甲酸酯（前药），肌内注射后，缓慢水解释出雌二醇，作用维持时间2～5d。 2.用于卵巢功能不全、闭经、绝经期综合征、退奶及前列腺癌等。 考点：1.结构特点是雌二醇的17α位引入乙炔基，使17β-OH的代谢受阻，可以口服。 2.用途：是口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。和炔诺酮或甲地孕酮等孕激素配伍制成短效口服避孕片。 考点：1.结构是将炔雌醇的3-羟基环戊醚化。 2.作用特点：醚化产物的脂溶性增大，能在体内脂肪小球中贮存，慢慢释放后水解出3-羟基化合物而起作用（前药）。由于醚键在体内的水解更加缓慢，因而它是一种口服及注射长效雌激素。 3.炔雌醚与孕激素配伍，是长效口服避孕药的主要成分。 111 考点：1.结构是炔雌醚的16α-羟基化产物，可看作是雌三醇的衍生物。 2.其体内过程更为持久，口服一片可持效一个月。主要用于治疗更年期综合征。 小结：甾体雌激素药物及结构改造： 对雌二醇进行结构改造的主要目的是延长时间和使口服有效，通常有以下三种方法（3个代表药）。 1.将雌二醇的3位和17β位羟基酯化，衍生出了一系列酯类前药，如3位酯化的苯甲酸雌二醇，这些前药进入体内后需水解释出3位和17β位羟基再生效，作用持续时间较长。 2.在雌二醇的17α位引入乙炔基，因空间位阻，提高了D环的代谢稳定性，得到了口服有效的炔雌醇。 3.将炔雌醇的3位羟基醚化，提高了A环的代谢稳定性，得到的炔雌醚为前药，为长效可口服雌激素药物。 二、非甾体雌激素（结构二苯乙烯类） 考点：1.结构有两个酚羟基，由于酚羟基具弱酸性，可溶于碱金属氢氧化物水溶液中。 2.两个酚羟基是活性必需的（类似雌二醇）。 3.有几何异构体。反式的活性是其顺式的10倍，（反式与天然雌激素结构相似）临床使用反式己烯雌酚， 4.用途：治疗绝经后妇女乳腺癌和男性前列腺癌，用于雌激素替补疗法，作为应急事后避孕药。 5.毒性：孕初期用药对胎儿有影响，孕妇禁用。前列腺癌患者可出现女性化现象。 考点：1.是己烯雌酚的双磷酸酯（前药），在体内磷酸酯酶的作用下水解活化释放出己烯雌酚。 2.由于前列腺癌细胞中的磷酸酯酶活性较高，磷雌酚可在癌细胞释放更多的己烯雌酚，提高药物作用的部位选择性，用于治疗前列腺癌。 三、选择性雌激素受体调节剂 1.定义：专指在某些组织呈现雌激素受体拮抗作用，而在其他组织呈现雌激素受体激动作用的药物。不同药物的组织选择性有差异。 2.化学结构均为三苯乙烯类化合物。 代表药：枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬（参见本书第8章抗肿瘤）。 盐酸雷洛昔芬（参见本书第35章骨质疏松）。第三节 孕激素类及相关药物 基本知识：孕激素对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及怀孕等起重要作用。 临床上主要用于预防先兆流产，治疗子宫内膜异位症、功能性子宫出血、子宫内膜癌等。另外，孕激素与雌激素配伍用作口服避孕药。 分两类： 一、孕激素和甾体避孕药 二、抗孕激素类药物111 考点：1.具孕激素共同结构特征：属于孕甾烷类（10、13、17三个取代基），3位和20位带有羟基或羰基。 2.内源性孕激素以黄体酮活性最强。 3.性质：两种晶型，α型、β型，熔点不同，活性无差别。 4.20位上甲基酮结构（可与高铁离子络合，与亚硝酰铁氰化钠反应则生成蓝紫色的阴离子复合物。） 5.迅速代谢失活，只能肌内注射油剂或使用栓剂。 代谢过程：①4、5位双键的还原；②3位、20位羰基的还原；③6位α-羟基化的产物。 ★故在6位引入双键、卤素或甲基还可增强活性，得到一批黄体酮衍生物类强效口服孕激素药物： 如醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮。 6.用途：先兆性流产、习惯性流产、月经不调。 考点：1.结构是黄体酮结构改造的衍生物，（黄体酮代谢代谢在6、16、17位）6位引入α甲基，17位引入乙酰氧基。 2.强效可口服，无雌激素活性，用于痛经、功能性子宫出血、先兆流产、子宫内膜异位症。长效避孕针。 考点：1.结构：是甲羟孕酮6位引入双键，（即17a位乙酰氧基，6位引入双键，6位甲基）。 2.高效避孕药。 考点：1.结构是醋酸甲地孕酮的6位甲基换成氯（17α位乙酰氧基，6位氯，6位双键）。 2.口服强效孕激素，与长效雌激素炔雌醚配伍组成复方炔雌醚片，作为长效口服避孕药，服药1次可避孕25天。 考点：1.结构：孕甾，但19位去甲基，17β-羟基，17α-乙炔基。 2.用途：用于短效口服避孕药，子宫出血、痛经、子宫内膜异位。 3.作用时间短，17β-OH酯化后成为前药，如醋酸炔诺酮和庚酸炔诺酮，具有长效作用 4.18位多一个甲基的左旋体称左炔诺孕酮。111 3.代谢，有明显首过效应，主要代谢产物。N-去甲基米非司酮，保留活性。 4.机制及应用：竞争性地作用于孕激素和皮质激素受体，因而具有抗孕激素和抗皮质激素的作用，作为非手术性抗早孕药，用于终止停经49d内的妊娠，还用于引产和妇科手术及紧急避孕。第三十四章 影响血糖的药物糖尿病分两种类型： Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）：治疗只能依赖于外源性给予胰岛素 Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：由于胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌相对不足所致，可用口服降血糖药物治疗。 口服降糖药根据作用机制分四类： （一）胰岛素分泌促进剂； （二）胰岛素增敏剂； （三）α-葡萄糖苷酶抑制剂； （四）醛糖还原酶抑制剂。第一节 胰岛素类药物 胰岛素是由胰脏β细胞分泌的一种多肽激素，起调节血糖等作用，还能促进脂肪合成并抑制其分解。 一、胰岛素结构特点 1.由A、B两个肽链组成。 2.人的胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有16种30个氨基酸，合计由17种51个氨基酸组成。其中四个半胱氨酸（Cys）中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来 3.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，二聚体与两个锌原子结合形成复合物。 二、性质 1.有典型的蛋白质性质，两性，等电点在pH5.35～5.45。 2.易被强酸、强碱破坏，热不稳定。微酸性下稳定。 3.在室温情况下保存不易被降解，但冷冻下会有一定程度的变性。 4.溶液中不稳定，产生脱氨、水解和交联反应。 5.贮存：注射液在室温下保存不易发生降解，未开瓶的应在2～8℃条件下冷藏保存。已开瓶使用的注射液可在室温（最高25℃）保存最长4～6周。粉末应该避光贮存在密封容器中，温度为-10℃～-25℃。 三、胰岛素类代表药物 记忆第一考点的内容：分类及代表药名称。 根据作用时间长短可分为六种：（7个代表药如下）111 （一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）； （二）短效胰岛素（普通胰岛素）； （三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）； （四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）； （五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）； （六）双时相胰岛素（预混胰岛素）。 （一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素） 1.门冬胰岛素（新）： 是将人胰岛素B链28位的脯氨酸用门冬氨酸代替，可迅速解离为单体。故皮下注射后，能够快速入血，起效迅速，作用持续时间短，一般须紧邻餐前注射，用药10min内须进食含糖类的食物。 2.赖脯胰岛素（新）： 是将人胰岛素的B链28位和29位的脯氨酸和赖氨酸的位置互换，更易于分解成单体而迅速起效。 （二）短效胰岛素（普通胰岛素） 普通胰岛素： 又名短效胰岛素、速效胰岛素。来源包括动物和人胰岛素。动物胰岛素的过敏反应发生率较人胰岛素高，剂量需要也较大。人胰岛素是惟一可以静脉注射的胰岛素制剂，只有在急症（如糖尿病性昏迷）时才用。 （三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素） 低精蛋白锌胰岛素（新）： 由胰岛素和适量鱼精蛋白、氯化锌相结合而制成，皮下注射后在注射部位形成沉淀，此时溶解度最低，缓慢溶解吸收，作用时间延长。加入微量锌使其稳定。适合于血糖波动较大，不易控制的患者。 （四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素） 精蛋白锌胰岛素（新）： 是在低精蛋白锌胰岛素基础上加大鱼精蛋白的比例，使溶解度更低，释放更加缓慢，作用持续时间更长。作用维持24-36h。 （五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素） 1.甘精胰岛素（新）： 是以甘氨酸取代A链21位的门冬酰胺，在B链的C端增加两个精氨酸（31和32位），皮下注射后易产生沉淀，故可形成储库，缓慢释放药物，因此每天给药1次，在24h内持续释药而无峰值变化。 2.地特胰岛素（新）： 是B链29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化产物，该脂肪酸侧链与血浆白蛋白结合而产生长效作用。 （六）双时相胰岛素（预混胰岛素）第二节 胰岛素分泌促进剂 可促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，以降低血糖水平。 按化学结构分为磺酰脲类和非磺酰脲类。 一、磺酰脲类胰岛素分泌促进剂 都有磺酰脲类基本结构，苯环上取代基R和脲N上取代基R’不同。 考点：1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位引入较大结构，脲基末端带有环己烷脂环。 2.性质：（磺酰脲类的共性）： ①具有弱酸性，（脲氮原子上氢质子解离），可溶于氢氧化钠溶液，可采用酸碱滴定法进行含量测定。 ②脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出磺酰胺沉淀。 3.代谢：环己烷羟基化代谢产物仍有活性，活性产物是反式4-羟基格列本脲和顺式3-羟基格列本脲。 4.强效降糖药，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，老年患者要慎用。 5.药物相互作用：易从胃肠道吸收进入血液。与其他弱酸性药物一样，蛋白结合力较强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位，互相导致游离药物浓度提高。在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。111 考点：1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有吡嗪环，相同是脲基末端带有环己烷。 2.作用特点：除能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，还能刺激胰岛α细胞使胰高血糖素分泌受抑制，降低餐后血糖作用明显。 3.代谢：与格列本脲类似，环己烷的反式4-羟基物及少量的顺式3-羟基物。另外吡嗪环的开裂代谢失活。 考点：1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有异喹啉酮，相同是脲基末端带有环己烷。 2.作用特点：与其他磺酰脲类降糖药不同，只有5%经肾排泄，因此适用于糖尿病合并轻至中度肾功能减退者。半衰期短，持续时间短，引起严重持久的低血糖危险性较小。 考点：1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有小的取代基甲基，脲基末端带有双戊环。 2.作用特点：多重作用，既有降血糖作用，还能降低血小板聚集，又可防止血管病变，改善视网膜病变和肾功能。可用于成年型糖尿病、糖尿病伴有血管病变者。 考点：1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有吡咯酮，脲基末端带有甲基环己烷。 2.代谢：脲基上的甲基环己基被氧化成羟甲基环己基仍有明显的降血糖作用。 3.作用特点：高效、长效、用药量少、副作用小等优点，可与胰岛素同时使用，具有较强的节省胰岛素作用。 二、非磺酰脲类 词干是：“xx格列奈” 非磺酰脲类的作用特点： 1.具有氨基羧酸结构的新型口服降糖药。 2.与磺酰脲类的作用机制相同，均是通过与胰岛β细胞膜上的特异受体结合，促进释放胰岛素。 3.非磺酰脲类又有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点，对K+-ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式（即餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态），被称为“餐时血糖调节剂”。 考点：1.结构是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物。 2.含有一手性碳原子，S-（＋）-异构体的活性是R-（—）-异构体的100倍，临床上使用其S-（＋）-异构体。 3.构象分析其优势构象呈U型，其中疏水性支链处于U型的顶部，U型的底部是酰胺键，无活性的类似物不呈现此构象。 4.作为餐时血糖调节剂，在餐前15min服用，用于Ⅱ型糖尿病、老年糖尿病患者。111 考点：1.结构是D-苯丙氨酸衍生物，氨基酸基本结构，决定了其毒性很低，降糖作用良好。 2.是手性药物，其R-（—）异构体活性高出100倍。 3.代谢：至少产生8种代谢产物，均为异丙基氧化形成，基本无活性。 4.应用特点：适用于通过控制饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，使用二甲双胍不能有效控制或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。 考点：作用特点：降血糖作用更强，起效更迅速，作用时间更短。在有葡萄糖存在时，促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50%，故其作用就像是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。临床上主要用于降低餐后高血糖。第三节 胰岛素增敏剂 通过改善胰岛素抵抗，对2型糖尿病产生治疗作用，按结构分两类： 1.双胍类（二甲双胍）； 2.噻唑烷二酮类（盐酸吡格列酮）。 一、双胍类胰岛素增敏剂 此类中广泛使用的是毒性较轻的二甲双胍。 考点：1.结构及性质：①双胍，易溶于水；②具有高于一般脂肪胺的强碱性，其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68，呈近中性。 2.代谢：很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原型由尿排出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。 3.作用特点：具降低血脂、血压，控制体重的作用，是肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。 二、噻唑烷二酮类 考点：1.结构含噻唑烷二酮，吡啶。 2.机制与特点：为高选择性PPARγ激动剂（过氧化物酶体增殖体活化受体γ），通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平。还可以改善血管内膜功能和降低心脑血管危险因素，有助于降低冠心病、脑卒中等心脑血管疾病发生的危险。第四节 α-葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制：抑制α-葡萄糖苷酶的活性，减慢糖类水解产生葡萄糖的速度及吸收，降低餐后血糖，但并不增加胰岛素分泌。对1型2型糖尿病患者均适用。 化学结构均为单糖或多糖类似物： （3个代表药：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖） 考点：1.微生物中分离得到的低聚糖，作用于淀粉、葡萄糖水解的最后阶段。 2.构效关系表明，其活性部位包括取代的环己烯环和4，6-脱氧-4-氨基-D-葡萄糖。 3.代谢特点：口服后很少吸收，被肠内的酶和菌群所代谢。大约35%的药物以代谢物的形式被吸收。 4.副作用：胃肠道功能紊乱111 ，禁用于有炎症性肠病的患者和肝损伤的患者。如果出现低血糖，需要给予葡萄糖。 考点：1.结构类似葡萄糖，对α-葡萄糖苷酶有强效抑制作用。 2.高剂量时，则出现明显饱和状态。 考点：1.是氨基糖类似物（氨基醇）。 2.作用特点：对小肠的双糖水解酶抑制作用非常强，而对α-淀粉酶几乎无抑制作用，小剂量即能使血糖曲线的峰值降低，改善餐后高血糖。第三十五章 骨质疏松症治疗药骨质疏松症是全身性代谢性骨病，其特征为骨量降低，骨组织细微结构破坏，骨脆性增加，易发生骨折。 骨质疏松症有原发性（绝经期后骨质疏松症和老年性骨质疏松症）和继发性（某些疾病或药物引起）。 钙剂、维生素D可促进骨的矿化，对抑制骨吸收、促进骨形成也起作用。 一、促进钙吸收药物 主要有雌激素相关药物和维生素D类药物。 考点：1.结构：含苯并噻吩、哌啶。 2.机制：选择性雌激素受体调节剂，在乳腺、子宫为雌激素拮抗活性，在骨组织为雌激素激动活性。 3.可增加绝经后妇女的骨密度，用于防治绝经后妇女骨质疏松。长期服用时应同时补钙和维生素D。 4.副作用：热潮红和腿痛性痉挛。另不适用于男性。 （二）维生素D类药物（将在36章维生素解析结构） 考点：1.基本结构：维生素D3可促进对钙、磷的吸收，维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化，先转化为1α-羟基（阿法骨化醇），再25位羟基化，即1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇）后，才具有活性。由于老年人肾中1α-羟化酶活性几乎消失，无法将维生素D3活化，于是开发了阿法骨化醇，在体内可进一步转化为1,25-二羟基维生素D3后，适合老年人使用。或者直接用骨化三醇。 2.共同性质：对空气、热和光敏感。不溶于水，可溶于脂肪油，在溶液中会发生可逆的同分异构反应，生成前α-骨化醇（或前骨化三醇）。故须避光贮存于氮气保护的2～8℃的密封容器中，容器一旦开启，则应立即使用。 3.共同用途：用于绝经后及老年性骨质疏松症生成。 二、抗骨吸收药物 考点：1.结构为氨基双膦酸盐（该类药物共性）。 2.抗骨吸收作用强，且没有骨矿化抑制作用。可单独或与维生素D合用治疗骨质疏松症。111 3.双膦酸盐类的药代动力学：（共性） 口服吸收差，空腹状态生物利用度为0.7%～6%。食物，特别是含钙阳离子的，易与双膦酸盐形成复合物，减少药物吸收。 药物不在体内代谢，以原型从尿液排出。肾功能不全者慎用。 4.不良反应（双膦酸盐共性）：消化道症状，为避免药物刺激上消化道，患者应在清晨、空腹时服药（早餐前至少30min），用足量水（至少200m1）整片吞服，然后身体保持立位（站立或端坐）30～60min。服药前后30min内不宜进食、饮用高钙浓度饮料及服用其他药物。 特点：用于防治绝经后骨质疏松症。不良反应为关节痛和胃肠功能紊乱，应遵守同阿仑膦酸钠一样的服药注意事项。 特点：用于多种原因引起的骨质疏松症，恶性肿瘤及其骨转移引起的高钙血症及骨溶解，可消除疼痛。静脉滴注时常出现一过性发热和感冒样症状 特点：具有双向作用，小剂量时抑制骨吸收，大剂量时抑制骨矿化和骨形成。 用于防治各种骨质疏松症，也用于严重高钙血症。大剂量用于预防和治疗异位骨化，可能出现骨软化症和骨折。第三十六章 脂溶性维生素第十篇 维生素类药物 维生素按溶解性分两类（考纲所包括的）： 1.脂溶性维生素：A、D、E、K 2.水溶性维生素：B1、B2、B6、C、叶酸第三十六章 脂溶性维生素 一、维生素A类 共同的临床作用：夜盲症、角膜软化、皮肤干裂、粘膜抗感染，新用途可预防和治疗癌症。 又名全反视黄酸、维甲酸、维生素A酸，是维生素A的活性代谢产物。 ①结构可分为两部分：环己烯和共轭壬四烯侧链。 ②共轭多烯，侧链四个双键，理论16个顺反异构体，实际少。 ③壬四烯侧链结构为全反式，全反式的活性最强，其余活性均低（自然界还存在2顺式-型和6顺式-型）。 ④构效关系研究发现，共轭壬四烯的四个双键必须与环内双键共轭，否则活性消失；增加环己烯双键的数目则导致活性降低；将分子中的双键氢化或部分氢化时，活性消失。111 ①易氧化，对紫外线不稳定，生成呋喃型氧化物。空气中自动氧化，加热或有金属离子存在促进氧化（应存放铝制容器、充氮气、封闭、避光等，也常将维生素A溶于维生素E的油中，或加入稳定剂） ②丙烯型醇结构，对酸不稳定，遇酸易发生脱水反应，活性降低，常用维生素A醋酸酯 ③长期储存异构化为顺式异构体，活性降低 3.代谢：体内被酶催化水解成维生素A，进而氧化成视黄醛，进一步氧化成视黄酸（维A酸，是活性代谢产物，具有和维生素A相似的药理作用，主要影响骨的生长和上皮组织代谢）。 考点：1.结构：维生素D2和D3分别可从麦角甾醇和7-去氢胆固醇经紫外线照射后转化得到。化学结构特征可视为开环甾醇结构。其编号沿用甾醇B环未开环前的编号。A环的羟基仍在C-3位，而次甲基的位置在C-10位。分子中有共轭三烯，其中C-5和C-6位间双键为顺式，而C-7和C-8位间双键为反式。 2.代谢活化：维生素D类需在肝脏内代谢为骨化二醇，再经肾脏代谢为骨化三醇，才产生调整钙、磷代谢的活性。 考点：1.结构比维生素D3多一个C-22烯键和24位甲基（C-28甲基）。 2.性质：（维生素D共同）遇光或空气变质。 3.与VD3相同，代谢活化（1、25二羟化）。 4.用途：（维生素D共同）防治佝偻病、骨软化症和老年性骨质疏松症等。 考点：1.结构由苯并二氢吡喃111 及2位上的13C侧链两部分组成。（非考点基本知识：侧链饱和的为生育酚系列，侧链为（3，7，11）-三烯的为生育三烯酚。维生素E和生育三烯酚又各有四个同系物即α、β、γ、δ。生育酚化合物的生物活性强弱因苯环上取代的甲基数目及位置不同而有差异，活性顺序为α-生育酚>β-生育酚>γ-生育酚>δ-生育酚） 2.天然来源维生素E有三个R型手性碳，为右旋体。常使用的药物为α-生育酚的醋酸酯（6位），称维生素E。 3.性质：①黄色透明粘稠液体，遇光色渐变深。 ②侧链的4,8,12叔碳原子易自动氧化，避光保存。 ③酯的结构易水解得到α-生育酚，后者易被氧化。 4.用途：习惯流产、肌营养不良及动脉粥样硬化的防治。 四、维生素K类 是一类萘醌结构的具有凝血作用化合物的总称。 考点：1.基本结构是2-甲基-1,4-萘醌，C-3上有侧链 2.性质：为黄色至橙色透明的黏稠液体，遇光易分解。 3.有两个手性中心，C7和C11，且有顺反异构体。 4.用于防治因维生素K缺乏所致的出血症，如新生儿出血、长期口服抗生素所致的出血症。第三十七章 水溶性维生素一、维生素B类 考点：1.结构：含嘧啶和噻唑环。 2.性质：①有引湿性，露置在空气中，易吸收水分。②碱性溶液中易被氧化和受热破坏（噻唑环开环）。③遇光和热效价下降，故应置于避光、凉处保存，不宜久贮。 3.吸收后转变为有生物活性的硫胺焦磷酸酯，是脱羧酶辅酶的组成部分。 4.用于维生素B1缺乏症，如神经炎、中枢神经系统损伤、食欲不振、消化功能不良、营养不良、心脏功能障碍等。 考点：1.结构含三环和核糖醇两个部分。 2.性质：①橙黄色结晶性粉末，在水中几乎不溶，在稀氢氧化钠溶液中溶解。②溶液易变质，在碱性溶液中或遇光变质速度加快。 3.核糖醇部分含有3个手性碳。溶液在光照下会发生部分消旋化。 4.体内以黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）形式存在，广泛参与体内各种氧化还原反应，故能促进糖、脂肪和蛋白质的代谢。 5.用于治疗因核黄素缺乏引起的唇炎、舌炎、脂溢性皮炎等。 考点：1.结构为吡啶二甲醇，又称吡多醇。 2.三种形式存在，还包括两种衍生物，即吡哆醛和吡哆胺，均有相同作用，在体内能够互相转化。 3.性质：在酸中稳定，在碱液中不稳定，可被氧化变色。 4.在体内均以磷酸酯的形式存在，磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺在体内以辅酶的形式参与氨基酸的转氨基、脱羧和消旋化过程。 5.用途：治疗恶心、呕吐，新生儿遗传性维生素B6依赖综合征，预防贫血和智力减退。111 考点：1.结构为含有六个碳原子的酸性多羟基化合物。 2.有两个手性碳原子（4位和5位），有四个光学异构，以L-（＋）-抗坏血酸的活性最高。 3.性质：①在水溶液中可发生互变异构，主要以烯醇式存在，酮式量很少。②含有连二烯醇结构，两个烯醇羟基极易游离，释放出氢离子，故显酸性。C-2上的羟基可与C-1羰基形成分子内氢键，故酸性弱于3位，可在3位成Na盐。 ③特殊的烯醇结构，还容易释放出氢原子而呈现出强还原性，易被空气中的氧所氧化，生成去氢抗坏血酸。二者可以互相转化，故有氧化型和还原型两种形式，两者有等同的生物学活性。 说明：易被氧化的性质可用来做本品的鉴别（被碘氧化，加入硝酸银试液，产生银的黑色沉淀，加2，6-二氯靛酚由红色变为无色）。 ④强碱条件下内酯水解成酮酸盐。 综上性质：遇光及湿气，发生氧化和水解，色渐变黄，故应避光、密闭保存。 4.代谢在体内首先被氧化为2，3-二酮古洛糖酸，再被进一步地氧化、分解、代谢。 5.用途：多种治疗作用。 防治坏血病，各种急、慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗，慢性铁中毒，特发性高铁血红蛋白血症等。 1.结构：三部分构成，为2-氨基-4-羟基-6-甲基蝶呤、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸，前两部分合称蝶酸。 2.在水中不溶，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中易溶。 3.机制和用途：是物质代谢过程中催化“一碳单位”转移反应的辅酶构成部分。在叶酸还原酶的催化下，经还原形成四氢叶酸。许多重要物质如嘌呤、嘧啶、核苷酸的合成中，必须有四氢叶酸作为“一碳单位”的供体来参与。叶酸是骨髓红细胞成熟和分裂所必需的物质，用于治疗巨幼红细胞贫血、血小板减少症等。 111
此文档下载收益归作者所有
