基于化学小分子探针的信号转导过程研究重大研究计划2013年度集成项目指南

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1、附件基于化学小分子探针的信号转导过程研究重大研究计划2013年度集成项目指南本重大研究计划以生物信号转导过程为研究对象，以小分子探针为主要工具，充分发挥化学和生物医学等多学科合作研究的优势，着重研究生命体系信号转导中重要分子事件的过程和机理，揭示传统生物学难以发现的新规律，研究传统生物学方法难以解决的问题，进而推动新药、新靶标和新的药物作用机制的发现。为进一步凝练重大科学问题，在原支持项目以及2012年度集成的基础上，本重大研究计划2013年度拟进行三个领域的集成，以组建优势互补的科研攻关团队，实现在若干重要方向上的突破发展。第一领域：蛋白质靶向探针的发现及其在信号转导研究中的应

2、用科学目标：发展针对信号转导过程研究的蛋白质特异标记、修饰和调控的新技术、新方法，开发高特异的蛋白质靶向探针并应用于相应的信号转导研究。研究内容：（一）蛋白质的特异标记：发展荧光蛋白、非天然氨基酸、代谢等标记技术，并结合生物兼容反应，对蛋白质进行特异荧光标记及其它功能性标记（包括垂钓探针标记、核磁、拉曼探针标记等）。通过超高分辨率荧光成像、核磁及其它生物物理手段提高对蛋白质定位和相互作用检测的精度；利用光交联技术研究具有重要意义的动态蛋白质识别和相互作用。（二）蛋白质的离体、在体修饰：-3-发展细胞内重要或未知的蛋白质翻译后修饰的鉴定新方法；发展离体和在体蛋白质合成、修饰的新方法

3、和新技术，实现蛋白质的特异性（特定位点，特定方式）糖基化、脂基化、泛素化等重要的翻译后修饰；发展在体研究特定蛋白质翻译后修饰的方法，揭示其在信号转导过程中的作用。（三）蛋白质活性的特异调控：利用外源化学反应（生物兼容反应）、化学小分子或催化剂，以及蛋白质工程等技术手段，发展活细胞及活体水平上特异调控目标蛋白质活性的方法。利用这类探针和技术，实现对信号转导过程关键蛋白质活性的实时、原位、定量操控。第二领域：用于信号转导研究的小分子探针检测新方法科学目标：发展以化学小分子为靶标探针的细胞水平的检测新方法与新技术，在单细胞和单细胞器水平通过分子探针的时空分布与调控研究有丝分裂关键激酶网

4、络及其对细胞增殖调控各相关通路的动态调控机理和线粒体活性氧释放对信号转导的影响,为肿瘤发生和发展机理研究及肿瘤诊治提供新的思路和方法学支持。研究内容：（一）针对细胞增殖、凋亡调控关键信号转导通路，发展高灵敏的单分子成像荧光探针，用于动态或原位定量测定活细胞中的活性氧和膜电位；针对有丝分裂激酶及凋亡相关通路，研制新型关键小分子标记探针和高灵敏度光学成像量子点探针，在细胞器、细胞和活体水平上实现高灵敏度成像分析；（二）针对单细胞、单细胞器水平的全转录组、重要蛋白和酶活性的测定需要，发展基于微流控和超高灵敏流式细胞检测装置的微纳操控技术和定量检测方法，用于综合分析细胞增殖与凋亡调控关键

5、信号转导通路相关的重要基因，及其蛋白质的动态表达与响应；（三）针对在单细胞水平上阐明肿瘤发生机制研究的需要，发展基于超分辨光学、X-射线同步辐射等原理的超高分辨（纳米级）单细胞成像分析新方法，用以对单细胞增殖调控过程中的关键分子探针与代谢物进行定位和定量测定。-3-第三领域：基于化学小分子探针的信号转导新分子、新通路研究科学目标：利用小分子化合物为探针，解析细胞可塑性调控的详尽分子机制及动力学特征，发掘新的信号转导调控分子，解析新的调节通路，阐明新的调节分子机制。研究内容：（一）利用特异性的化学小分子化合物，解析有丝分裂动点蛋白复合体的组装信号回路及其动力学特征；鉴定细胞有丝分裂

6、过程中表观遗传学调控网络及分子机制，阐明染色质可塑性调控的信号转导通路；解析细胞周期不同状态的能量调控信号通路，以及不同通路间的关联性；进一步优化新型细胞有丝分裂调控小分子探针，解析细胞可塑性调控的新机制。（二）利用化学遗传学的手段，研究具有重要生物学功能的化学小分子探针的作用靶标及信号通路，发现并阐明细胞可塑性改变（如：细胞坏死和凋亡）通路中的分子作用新机制；（三）利用小分子化合物为探针，发掘基于核酸N-甲基化修饰的信号调控通路，进一步优化小分子抑制剂。-3-国家自然科学基金委员会办公室2013年7月8日印发-3-