上海交大医学院宁光团队发现肥胖治疗新靶标

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1、肥胖的基因治疗研究上海交大医学院宁光团队发现肥胖治疗新靶标—LGR4基因研究显示，LGR4基因的缺失可促进白色脂肪转化为棕色脂肪，增加机体能量消耗，减轻体重。上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光教授领衔的研究团队发现，通过调控LGR4基因可以影响肥胖的发生；这一基因好比神奇的开关，可调节白色脂肪和棕色脂肪之间的转化，因此，阻断LGR4信号极可能成为肥胖干预的新靶点。人体有两种脂肪组织，白色脂肪和棕色脂肪，白色脂肪将能量以甘油三酯形式储存起来，主要分布于皮下和内脏器官周围，白色脂肪过多就是肥胖；棕色脂肪将能量以热的形式散失掉，成年人体内只有很少量的棕色脂肪。通俗来讲，

2、白色脂肪是导致肥胖的“坏脂肪”，而棕色脂肪是能够减肥的“好脂肪”，如果能够将白色脂肪转化为棕色脂肪，肥胖便有可能大大改善。据介绍，肥胖主要是由于能量摄入过多、消耗过少导致。事实上，肥胖的遗传特征十分明显；肥胖患者的近亲中往往有其他肥胖患者，同卵双生子其中一个发生肥胖，另一个发生肥胖的可能性很高。但遗憾的是，目前发现的人类肥胖致病基因尚不超过10个。经过近10年的积累，上海瑞金医院肥胖研究团队在肥胖致病基因及干预方面取得了突破。在宁光教授领衔下，研究人员王计秋、刘瑞欣等发现，如果携带了LGR4基因的一个激活突变位点，那么肥胖发病风险就增加2倍以上；如果在动物模型中敲

3、除LGR4基因，那么基因敲除动物就会变瘦。通过进一步的机制研究发现，LGR4基因缺失能够调节脂肪细胞的性质，把储存能量的白色脂肪细胞变成具有消耗能量性质的棕色脂肪细胞。因此，尽管基因敲除小鼠食物摄入明显高于同窝正常小鼠，但是能量消耗和基础代谢率明显增加，体脂含量和体重明显减轻，各项代谢指标，包括血糖、血脂、血压等均明显好转。欧洲一个著名人类遗传学研究小组近期发表了一项研究成果，发现极少数欧洲后裔携带LGR4失活突变，这一人群的体重明显低于正常对照人群。这一成果进一步支持上海瑞金医院肥胖研究团队的研究结果，LGR4极有可能是一个全新的肥胖致病基因。上海瑞金医院肥胖研

4、究团队的相关研究已经在《自然-细胞生物学》发表；接下来，研究人员将努力发现LGR4的配体和阻断剂，以推动LGR4作为肥胖靶点的干预研究，造福肥胖患者。上海交大科研团队发现黄连素或可治疗肥胖上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长宁光教授领衔的团队新近研究发现，中药黄连素可激活白色脂肪和棕色脂肪组织的生热作用，能够调控机体的能量平衡，在肥胖治疗中可能具有潜在的应用前景。 　　该研究论文日前发表在《自然·通讯》杂志上。　　专家介绍，脂肪组织主要分为两种类型：白色脂肪组织和棕色脂肪组织。白色脂肪广泛分布于皮下组织和内脏周围，主要以甘油三酯的形式储存能量并分泌一些影响能量平衡

5、的激素和细胞因子。棕色脂肪则主要存在于人类新生儿和幼小的哺乳动物体内，它们作为机体的“加热器”通过线粒体的脂质氧化解耦联产热从而消耗能量，同时也可分泌少量的脂肪因子。近年来，促进棕色脂肪形成并发挥功能，被视作一种有前景的抗肥胖策略。黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药，可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取，具有显著的抑菌作用。宁光团队科研人员在研究中证实，黄连素可以提高肥胖小鼠的能量消耗，限制体重增加，改善小鼠的耐寒能力，以及提高棕色脂肪的活性。黄连素显著诱导了腹股沟而非附睾脂肪库中形成棕色样脂肪细胞。此外，黄连素还能提高白色脂肪、棕色脂肪等生热基因的表达

6、。 　　我国科学家新研究成果为治疗肥胖提供新途径　泛素连接酶gp78调控脂质代谢　国际权威学术期刊《细胞代谢》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所宋保亮研究组与李伯良研究组的最新研究成果，揭示了泛素连接酶gp78调控脂质代谢的机理，为治疗肥胖等一系列代谢疾病提供了新的途径。　　胆固醇等脂质小分子具有重要的生物学功能，但过量的胆固醇会引起动脉粥样硬化，进而导致冠心病和脑中风等一系列严重疾病。因此，体内脂质水平必须受到严密而精准的调控。　　gp78作为一个泛素连接酶，能调控胆固醇代谢过程中的一些重要蛋白质的降解。泛素连接酶，是将泛素分子（一

7、种小蛋白，它的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质）连接到目的蛋白质，使其被降解的酶。由于肝脏是脂质代谢的重要器官，为探究gp78的生理功能，宋保亮研究组与李伯良研究组在小鼠肝脏中特异性敲除了gp78基因。博士研究生柳童斐等研究发现，gp78基因缺失的小鼠消瘦，脂肪含量减少，能够显著抵抗高脂饮食和年龄诱导的肥胖，并且表现为胰岛素敏感性增强。其分子机制在于一方面减少了胆固醇与脂肪酸等脂质合成，另一方面促进大量葡萄糖和脂肪酸等营养物质的消耗。这项研究发现了脂质合成与能量代谢之间的联系，并提示gp78可作为治疗肥胖、糖尿病等代谢疾病的靶标。改变基因可治肥胖。最近，剑桥大学科

8、研人员与史