第七章蛋白质与多肽类药物制备原理

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1、第七章蛋白质与多肽类药物制备原理第一节概述蛋白质是构成生物体的基本物质。不管是简单的低等生物，还是复杂的高等生物，在它们机体内都有蛋白质存在。病毒、细菌、植物和动物细胞原生质的物质基础是蛋白质。对于人体和动物而言，体内最重要的组成成分是蛋白质，在新鲜组织中蛋白质的重量约占20%。植物体内蛋白质的含量相差悬殊，在新鲜组织中一般只有0.5~3%，在植物种子中达15%，豆类种子含量最多，例如黄豆中蛋白质几乎高达40%。一些动植物材料中蛋白质的含量如表7-1所示。现代的科学实验已经证明，蛋白质是生物体各种重要生命活动不可缺少的物质。其重要的生理功能可举例如下(1)酶活性：在人体新陈代谢

2、的化学变化中，起着催化作用的酶都是蛋白质。正是这些酶蛋白决定着生物系统的代谢类型。(2)转运和储存：许多小分子和离子是由特殊蛋白质转运的。例如，氧气的运输就是由红细胞中的血红蛋白来完成的。又如机体内的铁离子是与血浆中的运铁蛋白结合而转运的。铁还可在肝中形成铁蛋白复合物而储存(铁蛋白和运铁蛋白是不同的蛋白质)。有许多药物吸收进入血液之后，也常先与血浆白蛋白结合以促进其运输。所以蛋白质与许多小分子物质的运输和储存有密切关系。(3)协调运动：蛋白质是肌肉的主要成分，肌肉的收缩就是由二类蛋白质细丝的滑动来实现的(即肌动蛋白和肌球蛋白)，而肌肉收缩与舒张对生物的运动和各器官的活动都有密切

3、关系。(4)机械支持作用：皮肤和骨骼有高度的抗牵拉强度，这是由于胶元蛋白质所形成的纤维具有很强的抗牵拉作用。(5)免疫防护：大家所熟知的抗体是一种高度特异性蛋白质，它能识别外源物质(如病毒、细菌和异种蛋白等)并与之结合而使之失去活性，从而预防各种疾病的发生。(6)激发和传导神经冲动：现已知道，视紫红质是视网膜的杆状细胞中的一种蛋白质，在光线作用下能够产生刺激神经的作用，再通过神经反射机制而产生视觉。(7)生物体的生长繁殖和遗传变异：生物的生长、繁殖、遗传和变异也都与核蛋白有密切关系。而核蛋白就是核酸与蛋白质所组成的结合蛋白质。从上面的例子中可知，蛋白质在生命活动过程中，起着非常

4、重要的作用。它们表现在，促进食物消化、促进和调节各种物质代谢，协调肌肉运动，转运和储存许多的小分子和离子、机械支持、免疫防护、激发和传递神经冲动以及控制生长、繁殖等生理功能。自70年代后期开始，由于基因工程技术的兴起，人们首先把目标集中在应用基因工程技术制造重要的蛋白质药物上，已实现产品工业化的有胰岛素、干扰素、白细胞介素、生长素、肿瘤坏死因子、促红细胞生成素、组织纤溶酶原激活因子等，现正从微生物和动物细胞的表达转向基因动植物发展。鉴于一些蛋白质和多肽生化药物有一定的抗原性、容易失活、在体内的半衰期短、用药途径受限等难以克服的缺点，对一些蛋白质生化药物进行结构修饰、应用计算机图

5、像技术研究蛋白质与受体及药物的相互作用、发展蛋白质工程及设计相对简单的小分子来代替某些大分子蛋白质类药物并且起到增强或增加选择疗效的作用等，已成为前瞻性的重要任务之一。一、蛋白质类药物的分类蛋白质生化药物除了蛋白质类激素和细胞生长调节因子外，还有象血浆蛋白质类、粘蛋白、胶原蛋白及蛋白酶抑制剂等大量的其他生化药物品种，其作用方式也从生化药物对机体各系统和细胞生长的调节扩展到被动免疫、替代疗法、抗凝血剂以及蛋白酶的抑制物等多种领域。主要蛋白质类药物有以下几种：1.蛋白质激素(1)垂体蛋白质激素生长素，催乳激素，促甲状腺素，促黄体生成激素，促卵泡激素。(2)促性腺激素人绒毛膜促性腺激

6、素，绝经尿促性腺激素，血清性促性腺激素。(3)胰岛素及其他蛋白质激素胰岛素，胰抗脂肝素，松弛素，尿抑胃素。2.血浆蛋白质白蛋白，纤维蛋白溶酶原，血浆纤维结合蛋白，免疫丙种球蛋白，抗淋巴细胞免疫球蛋白，veil’s病免疫球蛋白，抗-D免疫球蛋白，抗-HBs免疫球蛋白，抗血友病球蛋白，纤维蛋白质，抗凝血酶Ⅲ，凝血因子Ⅷ，凝血因子Ⅸ。3.蛋白质类细胞生长调节因子干扰素α、β、γ，白细胞介素1~7，神经生长因子，肝细胞生长因子，血小板衍生的生长因子，肿瘤坏死因子，集落刺激因子，组织纤溶酶原激活因子，促红细胞生成素，骨发生蛋白。4.粘蛋白胃膜素，硫酸糖肽，内在因子，血型物质A和B等。5.

7、胶原蛋白明胶，氧化聚合明胶，阿胶，新阿胶，冻干猪皮等。6.碱性蛋白质硫酸鱼精蛋白7.蛋白酶抑制剂胰蛋白酶抑制剂，大豆胰蛋白酶抑制剂等。二、蛋白质提纯的一般方法：1.根据蛋白质等电点的不同来纯化蛋白质蛋白质是两性电解质，在一定PH环境中，某一种蛋白质解离成正、负离子的趋势相等或解离成两性离子，其净电荷为零，此时环境的pH值即为该蛋白质的等电点，在等电点时蛋白质性质比较稳定，其物理性质如导电性、溶解性、粘度、渗透压等皆最小，因此可利用蛋白质等电点时溶解度最小的特性来制备或沉淀蛋白质。2.根据蛋白