马来酸氟伏沙明技术

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1、马来酸氟伏沙明技术1．名称：马来酸氟伏沙明Fluvoxaminemaleate异名：马来酸三氟戊肟胺，马来酸氟戊肟胺化学名：(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮-O-(2-氨乙基)肟马来酸盐(E)-5-Methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-pentanone-O-(2-aminoethyl)oximemaleate2．化学结构：C15H21F3N2O2·0.5C4H4O4=376.41CA登录号：6387-89-93．性质：马来酸氟伏沙明为白色或类白色结晶性粉末，熔点120-121.5℃。pH3.0-

2、5.0。4．简介：马来酸氟伏沙明为一新型选择性５－羟色胺再摄取抑制剂。用于治疗强迫症和抑郁症，具副作用小，疗效确切等特点。该药1994年在欧洲上市，99年在日本上市，2001年经ＦＤＡ批准在美国上市，属化学药品四类新药。5．合成路线5.1苯甲酰胲的制备：苯甲酸乙酯盐酸羟胺苯甲酰胲5．2．2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备：邻苯二甲酸酐乙醇胺β-羟乙基邻苯二甲酸亚胺β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐5．3．1-氯-4-甲氧基丁烷的制备甲醇四氢呋喃氯化亚砜1-氯-4-甲氧基丁烷5．4．

3、马来酸氟伏沙明的制备对-三氟甲基苯甲腈1-氯-4-甲氧基丁烷5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮马来酸氟伏沙明6．工艺过程：6.1苯甲酰胲的制备：原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注苯甲酸乙酯240ml1盐酸羟胺240g2.46KOH（90%）320g3.71甲醇1200ml+700ml操作过程：将KOH（90%）320g溶于甲醇700ml中备用。将盐酸羟胺240g溶于甲醇1200ml中，冷却至5～10℃，滴加KOH溶液，温度维持在10℃左右，加完后继续搅拌5分钟，然后加入苯甲酸乙酯240ml，抽滤，滤液室温（22～27℃）搅拌48小时后，

4、点板基本无原料，抽滤，得到白色固体140g。用650ml1.25N乙酸加热溶解固体至澄清，然后冷却至10℃，析出大量白色固体，烘干约得100g固体，收率52%，熔点125～128℃。注意事项：合成过程中盐酸羟胺没有全部溶解，便可加入KOH液，在反应过程中会逐渐溶解；点板展开剂用石油醚，酸化后抽滤所得滤液放冰箱中仍有少量固体析出。固体若带有红色，用其重量的4.5倍的乙酸乙酯重结晶。6.2β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺的制备原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注邻苯二甲酸酐200g1乙醇胺81ml1.00PBr381ml0.64操作过程：将邻苯二甲酸酐2

5、00g投到500ml三颈瓶中，搅拌下滴加乙醇胺81ml，升温至70℃，搅拌30分钟，将反应液冷至室温，抽滤，少量冰水洗涤，烘干后用热水重结晶。取所得固体于500ml三颈瓶中，搅拌下滴加PBr381ml，加完后升温至80℃，搅拌20分钟，趁热将反应液倒入碎冰中，待冰溶解后抽滤，冰水洗，烘干得固体155g，收率44.9%。熔点80～82℃。注意事项：产物重结晶先用250ml醇加热溶解后先降温，再加入700ml水，析出白色固体。6.3N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺的制备原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注苯甲酰胲20.5g1DMF4

6、39ml甲醇钠（≥50%）8.24g1β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺34.7g0.92操作过程：先将20.5g苯甲酰胲溶于439mlDMF中，再加入12.3g甲醇钠，然后加入β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺34.7g，室温搅拌约14小时，点板基本无原料，将反应液减压浓缩，加入260ml0.1NNaOH溶液，并用800ml二氯甲烷分6次提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，用乙醇重结晶，得白色固体18g，收率43.4%，熔点173～175℃。注意事项：减压浓缩反应需考虑温度，反应液80℃左右，时间不能过长，待出现浑浊即可停止。6．4.2-氨氧基-1

7、-乙胺二盐酸盐的制备原料配比：原料名称规格投料量摩尔比备注N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺10g1乙醇100ml水合肼75%24ml1.546NHCl80ml操作过程：将10gN-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺与乙醇100ml加到反应瓶中，加热至回流后加入水合肼24ml，加热回流，约20分钟后出现浑浊，然后产生大量白色固体，回流16小时后，反应液冷却至室温，白色固体抽滤除去。滤液浓缩至干后加入80ml6NHCl，回流3小时，冷却至0～5℃，将苯甲酸过滤除去，滤液浓缩至干后，先用10ml甲醇溶解，过滤，滤液中加入120m

8、l乙酸乙酯，析出白色固体，抽滤，如此反复6次，合并所得固体3.4g，收率70%，熔点177～181℃。注意事项：6NHCl制备：100ml浓盐酸，加入