鞘脂代谢及其相关疾病研究进展

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1、鞘脂代谢及其相关疾病研究进展林慧珍，苟萍*（新疆大学生命科学与技术学院乌鲁木齐830046）本项目受国家基金资助（项目编号：307601310）(林慧珍，女，1985.9出生，硕士研究生，电子信箱：lhz236410@163.com苟萍，女，1955.8出生，教授，研究方向生物化学与分子生物学,电子信箱：gou_ping@sina.com.电话：09918583513)摘要：鞘脂及其代谢产物不仅是构成细胞膜的重要结构分子，而且参与调节细胞的生长、分化、衰老和细胞程序性死亡等许多重要的信号转导过程，使细胞产生各种不同的生物学功能。本文综述了鞘脂代谢途径的重要酶，鞘脂及

2、其代谢产物的功能，以及它们与相关疾病的研究进展。关键词：鞘脂；神经酰胺；鞘氨醇；鞘磷脂SphingolipidmetabolismandrelateddiseasesresearchprogressLinHuizhenandGouPing*(CollegeofLifeScienceandTechnology,XinjiangUniversity,Urumqi,830046)Abstract：Sphingolipidsandtheirmetabolitesarenotonlyimportantstructuralelementsofthecellmembranebut

3、alsoinvolvedinregulatingcellgrowth,differentiation,senescenceandprogrammedcelldeath,andmanyotherimportantsignaltransduction,whichcellsareconferedavarietyofbiologicalfunctions.Thispaperreviewstheimportanceenzymesinsphingolipidmetabolism,functionsofsphingolipidsandtheirmetabolicproducts,

4、andtheirresearchprogressrelatedtodiseases.KeyWords:Sphingolipids；ceramide；Sphingosine；sphingomyelin0引言随着基因组学和蛋白组学的发展，近年来出现了脂类组学，即研究一个生物体内所有的脂类分子的特性，以及它们在蛋白质表达和基因表达调节过程中的作用。自Thudichum在1884年首次从脑组织中分离得到鞘脂以来，人们较为熟知的是鞘脂是真核细胞膜的主要组成成分,是构成脂质双分子层的重要亚结构，并且在调节脂质双分子层膜的流动性中起十分重要的作用。在过去二十年中对鞘脂的代谢和功能

5、的生物学研究发现鞘脂神经酰胺、神经酰胺-1-磷酸、葡萄糖基神经酰胺、乳糖神经酰胺、半乳糖基神经酰胺、鞘氨醇、鞘氨醇半乳糖苷和1-磷酸-鞘氨醇不仅是鞘脂代谢的无活性前体物质，而且是细胞信号转导过程中扮演着重要角色的效应分子。随着动物和酵母中鞘脂的深人研究，发现鞘脂及其代谢产物神经酰胺、鞘氨醇和1-磷酸鞘氨醇（S1P）等参与调节细胞的生长、分化、衰老和细胞程序性死亡等许多重要的信号转导过程，使细胞产生各种不同的生物学功能。而明确鞘脂的代谢机制也为疾病的治疗奠定了基础，目前国内还对鞘脂引起一些重要疾病的机制的研究还不全面，本文综述了近年来国外对鞘脂与疾病的研究进展。1．鞘

6、脂代谢及其酶类1.1丝氨酸软脂酰辅酶A转移酶（SPT）鞘脂合成的第一步是丝氨酸软脂酰辅酶A转移酶（SPT）催化丝氨酸和棕榈酰CoA缩合，产生3-酮基鞘氨醇（图1）。哺乳动物的SPT存在一次跨膜，而酵母中的SPT跨了3次膜。在所有的生物体，SPT对饱和脂肪酸具有高度选择性，受抑制剂脂黄霉素、嗜热菌杀酵母素、环丝氨酸和一些广谱及特异的抗生素的抑制[4]。1.2酮基还原酶和鞘氨醇激酶第二步反应是酮基还原酶通过辅酶Ⅰ的作用，还原3-酮基鞘氨醇产生二氢神经鞘氨醇。酮基还原酶属于短链脱氢/还原酶家族，该家族在催化部位上存在YXXXK序列（X是任意氨基酸）。催化第一步反应的酶SP

7、T在内质网膜上朝向细胞质的一侧，酮基还原酶的活性位点也朝向细胞质，有利于鞘脂合成的快速进行。通常情况下，鞘氨醇激酶（SPHK）磷酸化二氢神经鞘氨醇生成1-磷酸鞘氨醇。在哺乳动物细胞中已克隆出两种SPHK的异构酶—SPHK1和SPHK2。两者在组织分布、亚细胞定位及生物活性等方面均不同[7]。SPHK1主要存在于细胞质，在特定的激动剂作用下转位到细胞膜上，而SPHK2主要定位于细胞核，可以诱导细胞凋亡。鞘氨醇激酶是维持细胞内鞘脂平衡的重要限速酶[6]。图1鞘脂代谢途径Fig.1Sphingolipidsmetabolicpathway1.3二氢神经酰胺合酶第三步反