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1、TLR4与非特异性尿路感染?282??综述?TLR4与非特异性尿路感染罗耀雄蒲小勇广东省人民医院泌尿外科广卅I5100802oo7年第17卷第5【中图分类号]R691.3【文献标识码IA【文章编号11004—551l(2007)05—0282—03非特异性尿路感染(Urinarytractinfections,UTls)是人类最常见的细菌感染,其临床表现可从无症状的菌尿到症状明显的肾盂肾炎.虽然肾盂肾炎在青少年较常见,但经常导致严重的甚至永久性的肾损害….尿源性大肠杆菌(UropathogenicEscherichiacol
2、i,UPEC)所致的非特异性尿路感染占整个尿路感染的80%,其他菌属,如Proteusmirabilis,Klebsiella和Enterococcus菌属所致的尿路感染发病率较低【21.目前,对尿路感染的研究进展较慢,对尿路感染的治疗研究基本停留于抗生素阶段.因此,深入探讨尿路感染的机制和开发治疗尿路感染的新药成为众多科学研究者亟待解决的课题之一.最近研究显示天然免疫反应是抵御感染的一道强有力的早期屏障.TLR4(Tolllikereceptor4)是Toll样受体(Tolllikereceptors,TLRs)家族的一员
3、,而Toll样受体家族是触发天然免疫反应的关键所在,在非特异性尿路感染中有重要的作用.1TLRs家族和结构特点1997年Janeway等【3】发现了第一个存在于人体细胞表面Toll样蛋白,并指出了它对机体免疫,特别是感染免疫的重要性.TLR因与果蝇Tol1分子高度同源,故称其为Toll样受体.目前已发现了l0种哺乳类动物TLRs(TLR1-TLR10),鉴定出9种人TLR基因.Northern印迹法分析显示,TLR1广泛表达于单核细胞,T和B淋巴细胞,树突状细胞(DC),多形核白细胞,自然杀伤细胞;TLR2,4,5限制性表达
4、于单核细胞,多形核白细胞,外周血淋巴细胞,DC,以及心,脑,肝,肺,TLR5还表达于卵巢,前列腺:TLR3仅表达于DC.TLRs均由胞外区,跨膜段和胞内区3部分组成,属于I一型跨膜受体.胞外区由十几至二十几个串联的富含亮氨酸的重复序列(Leucine.richreapeats,LRRs)组成,这种结构可以加强蛋白质之间的粘附,与病原体及其产物的特异性识别有关.胞内段由Toll同源结构域(Tollhomologydo.罗耀雄,男,主治医师:广东省人民医院泌尿外科(510080)main,TH)和分子羧基端长短不同的短尾肽(0—
5、22个氨基酸)组成.TH与IL—lR胞浆结构区有高度同源性,故又将TH称为TolI/IL一1RTIL同源区,这是TLRs和IL一1R向下游传导信号的核心元件【4】.21LR42.1TLR4的识别作用LPS是G一细菌细胞壁外膜层的主要成分,是诱导失控性炎症反应的主要因素之一.单核巨噬细胞膜表面LPS相关受体是机体识别并启动炎症反应的始动因素.比较对LPS耐受的C3WHeJ小鼠和野生型小鼠,发现前者TLR4基因q32-33处的点突变导致TLR4受体蛋白的胞质TIL区712位点处长期保留的脯氨酸被组氨酸取代,而脯氨酸是TLR4传递
6、信号的关键成分.另一种对LPS耐受的c57BL/l0scCr小鼠TLR4基因呈纯合性缺失致其不表达TLR4mRNA,这两种TLR4基因突变使得小鼠对致死剂量的LPS产生耐受.因此认为TLR4是LPS信号传递的关键【5】a近来还发现血管内皮细胞在LPS刺激下可明显上调TLR4mRNA及其蛋白表达,阻断TLR4,抑制LPS对内皮细胞的激活作用,提示TLR4也可能是LPS作用于血管内皮细胞的受体途径.Vabulas等【6】发现人类和衣原体属的HSP60都能通过TLR2和TLR4激活NF.rd3和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs),并
7、且TLR还通过和内源性蛋白配体的相互作用起到调节机体稳态的作用.2.2TLR4与信号传导CDI4是第一个被发现的LPS受体,LPS与LPS结合蛋白(LPSBindingprotein,LBP)结合后作用于CD14,但CD14无传导信号的跨膜区,TLR与CDI4构成LPS受体复合物,参与信号传导.Akashi等【7】发现的分泌蛋白MD.2可与TLR4的胞外段LRR区连接形成复合物,增强TLR4对LPS的反应,不表达MD.2的细胞株HEK293,即使转染了TLR4,但仍对LPS低反应.从LPS.TLR受体复合物形成到NF.rd3
8、活化是通过一系列蛋白与蛋白接触的过程完成的.LPS激活TLR4后,TIL和IL.1受体辅助蛋白(IL.1Raccessoryprotein,IL.1Racp)~成的信号传导复合物可招募髓样分2O0r7年第17卷第5化因子88(Myeloiddifferentiationfactor88,M
