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1、设计性实验设计方案肉桂酰哌啶的制备应化二班殷金昌指导教师：张教授一：文献综述肉桂酰哌啶是具有广谱抗惊厥作用的肉桂酰胺类化合物，是抗癫灵的简化物。研究发现，肉桂酰胺类药物是PTK的抑制剂，并证明PTK抑制剂有抗癌活性，可以诱导白血病细胞的分化。工业上制备肉桂酰胺有两种方法，为两步法和一步法，两步法通常以肉桂酸为原料，经两步反应制得肉桂酰胺。第一步反应将肉桂酸制成酰氯，第二步由肉桂酰氯与醇胺反应制得目标化合物[1]。对于肉桂酰氯的制备，肉桂酸与亚硫酰氯的摩尔投料比为1:1.08,反应温度控制在10—
2、15℃，如N—（2—羟乙基）肉桂酰胺采用该制备条件时产率为52%。二步法的合成路线如下：5另一种方法为一步反应，是将肉桂酸、一氯乙酸、三乙胺和哌啶加入到容器中反应，直接会生成肉桂酰哌啶，相比于两步以上的合成路线，这种方法只需要一步反应即可得到目标化合物,并且后处理的方法简单，产率及产品纯度都有提高。投料过程为将先肉桂酸溶于二氯甲烷,加三乙胺,然后在冰盐浴下慢慢滴加氯甲酸甲酯,滴加完后在室温下继续搅拌1h,将乙醇胺溶于二氯甲烷，在冰盐浴下慢慢滴加到反应液中,室温下反应2h。而后减压除去了溶剂。将反
3、应液倒入冰水盐酸混合液中，有固体析出，并继续搅拌10min。将固体滤出，干燥，粗产物用热水重结晶，即得产品，如N—（2—羟乙基）肉桂酰胺采用该制备条件时收率为75%，比采用二步法的产率要高很多。合成路线如下：本次实验采用一步法，这种方法是对传统合成方法进行的改进，采用将肉桂酸与氯甲酸甲酯形成酸酐，未经处理就直接与乙醇胺反应得到目标化合物肉桂酰胺的方法，后处理简单，收率较高而且还降低了成本，适合大批量生产。反应物的投料比对产量及产物纯度有明显的影响。文献[2]中实验对投料比为肉桂酸∶乙醇胺=1∶1
4、；51∶1.5；1∶2均进行了试验研究。结果表明投料比1∶2为适合,这是因为乙醇胺分子中有两个可与酸酐发生反应的基团(—NH2和—OH),虽然—NH2与酸酐的反应比—OH大,但如果酸酐的量偏高,而乙醇胺的量相对不够，则乙醇胺的氨基发生反应后还可能由—OH与过量的酸酐反应，使副产物增加。该反应是放热反应，因此滴加氯甲酸甲酯和乙醇胺时要在冰盐浴下慢慢滴入，使反应平稳进行且减少副反应。滴加完试剂后，反应温度控制在室温下就能进行。目标化合物的粗产物我们尝试用乙酸乙酯和热水两种方法重结晶,结果表明产率相差
5、不大，为节省试剂,采用热水重结晶,得到产品纯度很高。用改进的方法可一步制得的目标化合物,而其方法的后处理简单,产品的产率及纯度都有提高，为生产提供可行的合成工艺。二：实验目的与原理本次实验采用一步法制备肉桂酰哌啶，合成方法如下：5三：实验试剂肉桂酸、二氯甲烷、三乙胺、氯甲酸甲酯、哌啶四：相关有机物的物理常数相对分子量性状熔点℃沸点℃密度溶解度肉桂酸148.17白色至淡黄色粉末1333001.245易溶于乙醇石油醚微溶于水二氯甲烷84.93无色液体易挥发39.751.3255能与乙醇、乙醚混溶三乙
6、胺101.19无色油状液体-114.889.50.7溶于乙醇、乙醚微溶于水哌啶85.15无色澄清有恶臭-71060.86溶于水、乙醚、乙醇氯甲酸乙酯108.52无色液体951.1403能与乙醇、乙醚混溶几乎不溶于水五：实验操作将1.2g的肉桂酸溶于24mL二氯甲烷,加2ml三乙胺,然后在冰水浴下慢慢滴加1.2mL氯甲酸甲酯，滴加完后在室温下继续搅拌1h，将1.3mL哌啶溶于8mL二氯甲烷，在冰盐浴下慢慢滴加到反应液中，室温下反应2h。先常压再减压除去了溶剂。用水和碳酸钠溶液交替洗涤固体，最后用大
7、量水洗涤干净。有固体析出,将固体滤出,干燥,得白色固体。取微量的干燥产品，用二氯甲烷溶解，分别做TLC检测和气相色谱检测。5六：实验装置图七：参考文献[1]张景生.N-2-羟基乙基肉桂酰胺制备条件的研究[J].山西大学学报（自然科学版）,2001,24(3):244-245[2]修景会,权迎春,郑光浩等.N-2-羟基乙基-肉桂酰胺的合成工艺研究[J].化学试剂,2009,31(8):663-666[3]许景峰，肌松药羟乙桂胺的合成[J].医药工业,1989,12(2):78[4]丁平羽,于德泉.
8、N-取代苯甲酰甲基肉桂酰胺化合物的合成[J].中国药物化学杂志,1997,3(23):23-27[5]王帅,胡国辉,姜集苗等.两个新的肉桂酰胺衍生物的合成[J].温州医药学学报,2010,40(5):478-4795
