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1、炎性介质与骨关节炎在创伤和骨关节炎等疾病所致关节软骨破坏的病理过程中，有多种炎性介质参与软骨基质降解，如白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、基质金属蛋白酶（MMPs）、氧自由基、一氧化氮(NO)等，多种炎性介质的持续存在可能破坏其余正常软骨，甚至引起新的缺损。另一类参与免疫炎症反应的调节因子为白三烯类、前列腺素类(PGE2、PGI2)和组织胺等,它们主要参与炎症早期过程。一、前炎性细胞因子近年来肿瘤坏死因子α(ＴＮＦα)已被公认为一种参与免疫及炎症反应的重要细胞因子,与白细胞介素1(ＩＬ-1)、白细胞介素6(ＩＬ-6)及白细胞介素8(ＩＬ-8)一起被认为
2、是前炎性细胞因子，它们主要调节炎症中多种相关细胞的相互反应并参与损伤后的修复过程。这些细胞因子并非独立行使功能,它们有相互重叠的生物学活性,而且彼此间形成信号网络[30]。1.1肿瘤坏死因子α实验性OA的早期,TNF-α是滑液中最先出现的细胞因子,并与关节软骨的降解相关[2]。TNF-α可促进成纤维细胞和软骨细胞分泌PGE2和多种胶原酶，对软骨细胞及基质有损伤作用。TNF-α既协同IL-1的作用,又可激活IL-6基因、诱导IL-6的生成,在OA的发生、发展中有可能起着决定性作用[4]。一般认为TNF-α可来源于由单核细胞等浸润的炎性滑膜组织及变性软骨细胞。然而,本研究
3、发现,除变性的软骨细胞等因素外,晚期OA与其滑液中TNF-α含量增加相关的滑膜组织并非表现为明显的炎性病变,而以A、B型滑膜细胞功能异常活跃为主。因此可以认为，滑液中TNF-α的异常升高主要归因于滑膜A、B型细胞的功能异常。肿瘤坏死因子（TNF）主要由单核/巨噬细胞产生，以往对TNF的研究多侧重于在类风湿性关节炎中的致病作用。近年来的研究表明，实验性OA早期，关节滑液中几乎全部可检测出TNF-α活性物质，且患侧滑液中的TNF-α的含量较健侧高1.5-3.5倍[2]。骨关节炎关节滑液中含有高水平的TNF-α，并与其滑膜组织的纤维化程度相关[1]。由于ＴＮＦ-α既协同ＩＬ
4、-1的作用,又可激活ＩＬ-6基因、诱导ＩＬ-6生成,在骨关节炎(ＯＡ)的发生、发展中有可能起着决定性的作用[4]。何耀华[35]证实，TNF-α诱导滑膜细胞、软骨细胞分泌IL-1β,在OA的发病中与IL-1β起着协同作用。或许ＴＮＦ-α通过诱导滑膜细胞的增殖与变性,导致滑膜组织纤维化、改变关节的力学特征及软骨细胞的生活微环境,而作为参与ＯＡ关节软骨退变的途径之一。邓廉夫等[5]认为，ＴＮＦ-α以促滑膜成纤维细胞样细胞增殖作用为主，并因其增强滑膜细胞ＲＮＡ的表达功能,而可能成为滑膜组织纤维性变及滑液中细胞因子水平异常升高的诱导因素之一,从而改变关节软骨的生活微环境、促进
5、ＯＡ的发生、发展。邓廉夫等[3]的研究结果表明，晚期OA滑液中含有高水平的TNF-α，OA、慢性关节内创伤患者血清中亦含有高水平的TNF-α，而急性关节内创伤患者仅滑液中含高水平的TNF-α。提示关节滑液中TNF-α的来源，除因年龄增长可能存在的体循环单核/巨噬细胞对脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）反应性异常和对TNF-α清除机制缺陷而导致血清中TNF-α水平升高外，滑膜细胞的功能异常乃至变性，是造成晚期OA和急性关节内创伤的滑液中TNF-α水平升高的主要原因之一。1.2白细胞介素（IL）1.2.1白细胞介素-1(IL-1) IL-1是典型的炎症
6、调节剂，是调节炎症的始动因素。早在"20世纪70年代，Howell等在体外培养巨噬细胞时发现其上清液能促进软骨的降解，并促进软骨细胞分泌金属蛋白酶。IL-1可由多种细胞如巨噬细胞、软骨细胞、滑膜细胞等产生，有IL-1α和IL-β!两种亚型[10]。有报道，对膝关节滑膜细胞培养后，其上清液所含的IL-1主要IL-β以为主[11]，是构成胞外IL-1的主要成分。炎症情况下，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)水平升高，它也能促进IL-1的产生，增加IL-β的合成；此外，关节滑膜细胞也可分泌IL-β。Pelletier等[12]发现，即使在AO早期，应用免疫组化技术也
7、能发现IL-β存在于关节滑膜衬里层细胞，并在深层组织也可测到。Shinmei等[13]报道，IL-β存在于关节软骨细胞中，而在外周血管翳以及淋巴细胞聚集的地方则较少。IL-β能促进软骨和滑膜组织金属蛋白酶的表达，包括基质溶酶、胶原酶、组织纤维蛋白溶酶激活剂等；能辅助c细胞生长、诱导内皮细胞黏附因子的表达；能抑制软骨细胞Ⅱ型前胶原mRNA的表达、Ⅱ型胶原和蛋白多糖的合成，具有骨吸收作用。白细胞介素1(ＩＬ1)作为一种发现最早的细胞因子,有证据其在骨关节炎的发生发展中发挥了重要作用[14,20]。IL-1及TNFα均可作用于软骨细胞及成纤维细胞，抑制基质
