我国重要食源性寄生虫病的发病机制及防治研究

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1、项目名称：我国重要食源性寄生虫病的发病机制及防治研究首席科学家：余新炳中山大学起止年限：2010年1月-2014年8月依托部门：教育部一、研究内容弓形虫、旋毛虫、广州管圆线虫和华支睾吸虫是我国重要的食源性寄生虫，对我国食品安全及国民健康构成严重威胁。食源性寄生虫与宿主相互作用所致的组织炎症和免疫病理损伤是上述4种寄生虫病的共同病变结局。因此，寄生虫与宿主相互作用的分子基础及其免疫调节机制是关键科学问题。本项目围绕这一科学问题，针对上述4种食源性寄生虫病，从环境、遗传和分子生物学层面，从基因、蛋白、细胞、整体、机制和

2、功能等诸方面有机地整合在一起进行系统研究，从筛选食源性寄生虫诱发宿主炎症和免疫病理损伤相关的基因或蛋白入手，通过对基因表达蛋白相关功能的研究及体内外验证，确认这些寄生虫关键致病分子和免疫调节分子，并研究这些虫体关键分子与宿主的相互作用，阐明弓形虫、广州管圆线虫、旋毛虫和华支睾吸虫的致病机制和免疫调节机制，在此基础上研究新的干预措施，为这些重要食源性寄生虫病防治提供新思路和新方法。主要研究内容：1、寄生虫的致病关键基因或蛋白分子及其功能研究：对4种食源性寄生虫分别从下述的三个层面研究其致病关键基因或蛋白:①利用寄生虫

3、的分子标记，分析从我国不同地区分离的寄生虫虫株，通过研究虫株的基因型与致病的关系，确定流行我国寄生虫虫株的致病基因型；②利用生物信息学技术，从寄生虫基因文库中筛选与疾病相关的潜在功能基因并进行重组表达，在体内外研究其与致病的关系，确定致病相关基因；③富集体外培养的寄生虫分泌排泄蛋白或其中的蛋白酶组分，利用基于生物质谱的蛋白质组学技术鉴定，选择并重组表达其中的相关功能蛋白，在体内外研究其与致病的关系，确定致病相关蛋白。2、虫体致病相关蛋白与宿主靶蛋白的相互作用研究①利用本课题已有的高覆盖率的人类蛋白质组芯片（含170

4、00多种人类蛋白质），寻找能与虫体致病蛋白相互作用的宿主靶蛋白，在体内外研究虫体致病蛋白与宿主靶蛋白的相互作用，从中发现与宿主免疫相关的虫体致病蛋白，并研究其免疫相关功能；②利用小分子抑制剂、转基因或基因沉默技术，干扰虫体致病蛋白的功能，研究干扰后寄生虫虫体与宿主的相互作用。3、寄生虫致病机制及防治干预研究：①　利用免疫磁珠分选法和流式细胞检测技术，检测动物感染后外周血液中抗原递呈细胞、效应细胞及调节性Ｔ细胞的数量变化，以及炎症细胞因子的表达水平，比较寄生虫感染过程中适宜和非适宜宿主细胞免疫应答与炎症发生的关系；通

5、过细胞或动物感染模型，研究干预免疫细胞的活化及其相关信号通路，对寄生虫感染所致的炎症反应的影响。②利用细胞和动物模型，通过检测端粒酶活性、BMI1、P53、细胞周期控制相关蛋白基因表达水平等与细胞永生化及恶性转化的指标，并通过肿瘤细胞克隆形成实验和祼鼠体内成瘤实验，研究虫体致病蛋白对宿主靶细胞的永生化及恶性转化的作用。③利用转基因或基因沉默技术，构建致病蛋白缺陷型虫株，研究其对宿主的致病作用的影响；或利用小分子化合物干预致病蛋白活性，研究寄生虫病防治的新策略和新方法。二、预期目标总体目标本项目研究围绕“食源性寄生虫

6、与宿主相互作用的分子基础及其免疫调节机制”这一科学问题，针对弓形虫病、旋毛虫病、广州管圆线虫病和华支睾吸虫病4种食源性寄生虫病，从环境、遗传和分子生物学层面，从基因、蛋白、细胞、整体、机制和功能等方面有机整合在一起进行系统研究。通过发现并验证致病相关基因和关键蛋白，研究这些致病分子在诱导炎症、免疫病理和免疫调节方面的功能，揭示这些重要靶分子在食源性寄生虫病的发生、发展中的作用。同时，利用细胞模型和动物感染模型，并结合干预研究，从分子病理学和分子免疫学水平研究这些致病分子与宿主相互作用的分子机制，阐明这些重要寄生虫病

7、的致病机理，寻找新的防治策略和方法，提高早期诊断、早期干预及治疗水平，保障食品安全，降低感染率、发病率和死亡率。使我国寄生虫病基础研究和防治达到国际领先水平。五年预期目标1.建立我国人兽弓形虫分离株的基因型库，明确流行我国弓形虫虫株的主要基因型，及其与毒力和致病的相关性，通过比较蛋白质组学技术分析不同基因型虫株速殖子和缓殖子基因表达差异，研究差异蛋白的功能，阐明弓形虫速殖子和缓殖子相互转换的分子机制并发现药物作用的新靶点，采用高通量人蛋白质组芯片，研究致病相关基因型虫体入侵与宿主细胞之间相互作用的分子关系，为致病基

8、因型虫株在妊娠结局的转归评估及艾滋病等免疫低下患者的早期干预方案的制定提供科学依据。2.对旋毛虫引起的食源性寄生虫病，通过发现并验证旋毛虫致病相关基因和关键分泌蛋白，研究这些致病分子在虫体入侵肠上皮细胞和成囊过程的致病相关功能，揭示其在旋毛虫病的发生发展中的作用。同时，利用细胞模型和动物感染模型，并结合干预研究，从分子病理学和分子免疫学水平研究虫体致病分子与