甲吡唑的化工合成方法

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1、精选公文范文管理资料甲吡唑的化工合成方法　　甲吡唑（Ⅰ），英文名fomepizole,又名4-甲基吡唑（4-methylpyrazole），是由OrphanMedical公司研发的一种乙醇脱氢酶抑制剂，静脉注射，主要用于乙二醇、甲醇等醇类中毒的解救。1998年初由FDA批准于美国上市，商品名为Antizol.　　乙二醇是抗冻剂和冷却剂的主要成分，在人体内乙醇脱氢酶（Alcoholdehydrogenase,ADH）的作用下会产生有毒的代谢物，其中毒的临床表现有：代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制和急性肾功能衰竭等[1].甲醇在人体内ADH的作用下会产生甲酸，

2、其中毒可导致失明、代谢性酸中毒、昏迷和死亡[2-3].对于两者的中毒解救传统上使用乙醇来治疗，但是给病人注入大量乙醇并不方便。甲吡唑能够抑制ADH[键入文字][键入文字][键入文字]精选公文范文管理资料的活性，从而有效地抑制醇类代谢物的产生，最终达到治疗目的。它与乙醇治疗乙二醇中毒和甲醇中毒相比，具有可预见的药代动力学、对ADH有更高的亲和力以及不良反应少等优势，因此，应用起来更方便、安全[4-6].　　Merkle和Fretschner[7-10]对吡唑及其衍生物的合成进行了初步的研究。文献[9]具体报道了甲吡唑的合成路线。该专利以异丁烯醛为起始原料，

3、先与水合肼混合室温下搅拌反应30min,然后在碘化钠的催化下，与质量分数68.8%硫酸在155℃下反应，收率为89%.这条路线克服了异丁醛沸点低（64℃），易挥发的缺点，先将异丁烯醛和水合肼反应生成腙，再与浓硫酸进行反应，收率较高。　　文献[10]以异丁醛为起始原料，先将质量分数70%浓硫酸和80%水合肼混合，然后加入碘化钠。由于异丁醛的沸点只有64℃，因此，Merkle等采用高压釜，在125℃时通过计量泵将异丁醛加到反应液面下，然后升至135℃反应，收率49%.此方法的不足之处在于高压反应操作麻烦。　　Reardan和Combe通过四步反应合成了甲吡唑

4、。文献[11]以丙醛和原乙酸三甲酯为原料，经缩醛反应、消除、加成生成[键入文字][键入文字][键入文字]精选公文范文管理资料1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷，最后与水合肼和硫酸反应生成甲吡唑，总收率为42%.此路线所得甲吡唑纯度较高，吡唑等副产物含量很低。但较Merkle的路线长，且收率低。　　作者采用一步反应，以异丁醛为起始原料，常压下120℃时通过注射器缓慢将其加到反应体系中去，避免了高压反应，操作简便。其合成路线如下：　　　　也可以选用异丁烯醛为起始原料，先与水合肼混合均匀后，常压下160℃滴加到70%浓硫酸-碘化钾混合溶液中，采用异丁烯醛为

5、起始原料，避免了异丁醛沸点低，易挥发、易氧化的缺点。其合成路线如下：　　　　此外，若在常温下，将异丁烯醛与水合肼、80%硫酸、碘化钾混合，后加热至100℃，缓慢滴加双氧水，也可以制得甲吡唑，避免了高温[12].其合成路线如下：　　　　1实验部分　　1.1[键入文字][键入文字][键入文字]精选公文范文管理资料试剂与仪器　　N-1001型旋转蒸发仪（上海爱朗仪器公司）；BrukerAvanceⅢ400MHz核磁仪（德国Bruker公司）；Reichert-Thermovar熔点仪（奥地利Reichert公司）；Merck60F254硅胶板（德国Merck公

6、司）。异丁醛、异丁烯醛、水合肼、浓硫酸、碘化钾、氢氧化钠、无水硫酸钠，均为AR;乙酸乙酯为CP.　　1.2甲吡唑（Ⅰ）的合成方法（1）：将质量分数70%硫酸（98%硫酸40g,400mmol;水，16mL）加入到反应瓶中，然后缓慢滴加80%水合肼（6.2g,100mmol）。加毕后升温至80℃,加入碘化钾（0.2g,1.2mmol），继续升温至120℃,用注射器伸到反应液面以下，缓慢滴加异丁醛（8.6g,120mmol），大约0.5h加完，滴加过程中有黄色液体分出。升温至135℃反应1.5h.反应结束后，将其冷却至室温，加入少量蒸馏水稀释，用质量分数30

7、%氢氧化钠水溶液调pH=8~9,然后用乙酸乙酯萃取（3×30[键入文字][键入文字][键入文字]精选公文范文管理资料mL），合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品为棕黑色黏稠液体。　　粗品柱层析纯化[V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=2∶3],得到红棕色液体甲吡唑（Ⅰ）3.1g,收率40%.1HNMR（CDCl3,400MHz），δ:2.12（s,3H），7.39（s,2H），9.92（s,1H）；13CNMR（CDCl3,600MHz），δ:133.3,115.3,8.7;IR（νmax/cm-1）：3187.31（s,νCH），2956.60（s

8、,νCH），1381.00（m,νCH），858.31（s,νNH），806.2