最新附录工艺验证检查条款解读

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1、最新附录工艺验证检查条款解读什么是工艺验证？  指为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。它包括有书面记录、预先设定工艺、验证方案、验证标准、工艺一致性和产品质量一致性等内容。  对此，2011年FDA行业指南“工艺验证：一般原则与规范”中定义工艺验证为“收集和评估从工艺设计、研发到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明该工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品”。  两个定义的区别是，中国“工艺验证”还是基于传统的工艺验证活动，但本版附录已经和国外最新要求接轨了，但基于国情也做了某些方面的妥协；而欧美的“工艺验证”，更多基于产品的

2、生命周期考虑，国外通行把工艺验证分为“工艺设计、工艺确认（传统的工艺验证）、持续工艺确认”三个阶段。工艺验证的目的，不仅为监管机构所要求，更重要的是产品质量自身的需要，是为能够持续、可靠、稳健地生产出质量受控、有竞争力、高盈利的产品。  内容提纲如下：  一、条款解读：一般要求（8条）  二、工艺验证：生命周期  三、工艺验证：QbD  四、问题讨论一、条款解读：一般要求（8条）  1、第19条：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认

3、，以确保工艺始终处于验证状态。  解读：本条款提出了工艺验证的总体要求，既要符合预定用途（满足目标产品质量概况QTPP）也要符合法定批准的注册要求。另外，工艺验证包括的类型有首次验证、变更验证、再验证、持续工艺确认，取消了原来的回顾性验证。  1）回顾性验证做为一种事后的验证手段，和现代质量管理概念中的“必须建立一个持续和不断发展的程序、收集和分析与产品质量有关的产品和工艺数据”的持续改进的概念是冲突的，因此，新的欧盟验证指南，希望企业建立的是一个能够持续改进的验证系统。  2）首次验证是指新产品上市前的验证，通常至少需要连续三批成功的验证。  3）变更验证是指包括国家变更指导原则上要求

4、补充注册的变更验证，还包括企业内部不用注册、较小的变更，如原辅料厂家、批量、工艺参数等。  4）再验证则是中国的一种特殊要求，没有重大变化前提下还需要周期性地验证工艺没有偏离。  5）持续工艺确认是附录新提出的验证要求，从工艺验证的生命周期考虑，说明工艺确认是一种持续开展的活动，直到产品退市才不用进行。后面的解读中还会介绍到这些概念。  2、第20条：企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。  解读：关键质量属性CQA、关键工艺参数CPP都应在工艺验证的第一阶段“工艺设计”就确定了，两者的确定必

5、须根据对产品和工艺的理解和认识、风险评估和预期目的，并有书面文件记录，确定过程非常具有难度和挑战性。当然，产品的CQA和工艺CPP并不是一成不变的，是一个始于研发早期的持续性活动，需要随着产品和工艺知识的不断增加而更新的。  3、第21条：采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。    解读：新产品首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格，例如一个新产品有3个规格、每个规格做至少3批，一共至少需要进行9批的工艺验证。对后续的工艺验

6、证，可采取“简略工艺验证”。如老产品变更供应商、变更生产设备、变更某些工艺参数范围，还有再验证等，可选取有代表性规格，或最高/最低规格，基于对产品工艺的理解和风险评估，可适当减少验证批次，如括号法、矩阵法和其他逻辑方法。  4、第22条：工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。  解读：对于新产品，首次工艺验证一般在上市后、GMP现场检查前做，国家局为加快品种生产上市，允许企业可申请注册核查和GMP现场检查一起进行，就是二次合并为一次检查，工艺验证则可在产品上市前，其三批批量就应是商业批（生产规模）的批量。另外，建议新药产品与生物药产品，如合并检查，则注册稳定性批/工艺验证批和合并

7、检查批的的各3批的批量可确定为预定的商业批（生产规模），而产品上市后，则不用再安排工艺验证批和GMP现场检查批的生产。  5、第23条：工艺验证前至少应当完成以下工作：  （一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。  （二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。  （三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。  解读：本条款为工艺验证前需要具备的